Генетические исследования на атопический дерматит

5. Научные данные об атопическом дерматите в обосновании практических действий педиатра

Аллергенные и неаллергенные триггеры атопического дерматита

Генетические основы атопического дерматита и их практический учет

Данные литературы совершенно определенно указывают на то, что установление риска развития атопических заболеваний вполне возможно. Уже сложилось понимание того, что наличие атопии по материнской линии значительно повышает риск развития атопического заболевания у ребенка, а если больны оба родителя, риск для потомства унаследовать предрасположенность к атопическим заболеваниям и их проявлению — чрезвычайно высок. Сложность проблемы связана с тем, что генетическую предрасположенность к атопии определяет значительное число факторов. Об этом свидетельствую и молекулярно-генетические исследования, и клинико-статистические наблюдения. Среди молекулярно-генетических исследований наибольшее число касается роли интерлейкинов (IL), в особенности IL-4 и IL-13, других цитокинов, дендритных клеток, клеток Лангерганса (если речь идет об атопическом дерматите) и многих других факторах, участие которых могло предполагаться в патогенезе атопического дерматита и других атопических заболеваний.

Многочисленные результаты молекулярно-генетических исследований позволяют говорить как о генетической предрасположенности к атопическому дерматиту, так и о том, что факторов, от которых зависит патогенез, а, следовательно, и предрасположенность, может быть достаточно много.

[В генетическую предрасположенность к аллергии вовлечено множество различных генов, что обеспечивает системный или локальный аллергический ответ. Установлено, что первичным триггером иммунных ответов являются специализированные антигенпредставляющие дендритные клетки (DC), а в коже эту функцию выполняют клетки Лангерганса [73], [74]. В запуск молекулярных механизмов атопии вовлечено значительное число генов, которые инициируют Th-2 поляризацию и соответствующую последующую цепь событий, включая IL-4 кластер на хромосоме 5q3l-33. Такие цитокины, как SCF, TNF, TG играют важную роль, так как обеспечивают передачу сигналов с дендритных клеток на T лимфоциты. Однако все сигналы Т и В лимфоцитов требуют процессинга и презентации антигена (включая MHC Класс II) и вовлечения специальных костимуляторных молекул, что также играет немаловажную роль. Существуют новые данные о роли клеточных молекул адгезии (например VCAM-1) и хемокинов. Определены локусы IL-4 и IL-13 (Chr 5q) и их полиморфных рецепторов (Chr 16 и Chr X). Эти цитокины взаимодействуют как с форменными элементами (например, с эпителиальными клетками и фибробластами) так и с T- и B-клетками. Идентифицированы и другие гены — кандидаты на роль основных в патогенезе атопии, такие как HLA, TNF, (Chr 6), хемокины и их рецепторы, FcR1, (Chr 11q), химаза тучных клеток, энзимы лейкотриен-генерируемого механизма бета-2-адренорецептора. Генетические исследования выявили такие гены — кандидаты, обнаружение которых позволяет предполагть, что атопический дерматит имеет общую генетическую основу с другими аллергическими болезнями. В этой связи представляла особенный интерес роль хромосомы 5q31-33, так как она содержит кластер семейства генов цитокинов, таких как IL-3, IL-4, IL-5, IL-13, и GM-CSF, которые экспрессируются Th 2 клетками. [74]. Сравнение с помощью метода «case control» позволило предположить генотипическую ассоциацию между T аллелью полиморфизма региона промотера гена IL-4 (Т аллель ? 590C/T) и атопическим дерматитом. Так как T аллель ассоциирована с повышенной активностью промотера гена IL-4 в сравнении с C аллелью, это предполагает, что генетические различия в активности транскрипции гена IL-4 влияют на предрасположенность к атопическому дерматиту. Hershey с соавторами сообщил об ассоциации атопического дерматита с мутацией повышенной функции IL-4R-?. Авторы предположили, что аллель R576 может предрасполагать индивидуумов к аллергическим заболеваниям путем усиления сигнальной функции рецептора. В целом эти данные поддерживают концепцию, что экспрессия гена IL-4 играет критическую роль в проявлении атопического дерматита [75]. В дополнение к этой инфомации было сообщено об ассоциации атопического дерматита с функциональным звеном мутации ? — субъединицы рецептора IL-4. При атопическом дерматите также может наблюдаться функциональная мутация промотера региона C-C хемокина RANTES и IL-13 – кодирующего региона. Регион, кодирующий IL-13- вариант также ассоциирован с повышенным уровнем общего сывороточного IgE и атопическим дерматитом, что поддерживает концепцию о ключевой роли IL-13 в некоторых иммунологических характеристиках этого заболевания [76]. Локусы предрасположенности к атопическому дерматиту определили еще два исследования (genome-wide linkage). Связь с атопическим дерматитом была обнаружена на хромосоме 3q21, то есть на регионе, который кодирует костимуляторные молекулы CD80 и CD86, вовлеченные в активацию T-клеток. В то же время на хромосомах 1q21 и 17q25 идентифицированы локусы, которые тесно связаны с регионами, имеющими связь с псориазом. Таким образом, атопический дерматит подвержен также влиянию генов, которые модулирую реакцию кожи независимо от аллергических механизмов. При атопическом дерматите идентифицированы другие гены-кандидаты, контролирующие активность T лимфоцитов как индивидуально (ADAM33), так и в генных кластерах (5q, 6p, 11q13, 12q15-24.1, 14q) и ассоциированные с атопией, но их значение в патогенезе этого заболевания остается неясным. [77], [78], [79], [80].]

Приведенные выше результаты молекулярно-генетических исследований позволяют с полной уверенностью считать атопический дерматит заболеванием безусловно наследуемым. Однако генетическая предрасположенность “на молекулярном уровне” абсолютно доказана только для респираторной аллергии — у больных бронхиальной астмой на хромосоме 11q13 идентифицирован ген “атопии” (IgE-ответа) [81], [82]. Однако все, что касается молекулярно-генетических исследований при атопическом дерматите, коль скоро они не дали однозначного ответа о главном локусе, ответственном за проявление болезни, как при бронхиальной астме, мы должны учитывать все данные, и, в первую очередь, результаты контролируемых клинико-статистических исследований для того, чтобы четко и окончательно уяснить себе: атопический дерматит – заболевание наследуемое.

Итак, для практического врача необходимо получить ответы и на три вопроса:

1. Является ли атопический дерматит безусловно наследуемым заболеванием?
2. Наследуется предрасположенность именно к атопическому дерматиту или орган — мишень заболевания не зависит от того, как проявлялась аллергия в предшествующих поколениях?
3. Какое практическое значение имеет информация о генетической предрасположенности к атопическому дерматиту?

1. К настоящему времени получен достаточный объем данных о генетической предрасположенности к атопическим заболеваниям, основанный на клинических исследованиях. Эта информация приобретена в результате исследования близнецов, сбора родительского анамнеза. Тем не менее, обилие независимых, но воспроизводимых, клинических исследований, получающих большое число косвенных подтверждений наследуемости атопических заболеваний, позволяет с высокой степенью уверенности говорить о том, что все атопические заболевания имеют в своей основе особый, наследуемый тип иммунной реакции на антигенные воздействия. Это положение в равной степени относится к атопическому дерматиту.

[Частота конкордантности атопического дерматита у монозиготных близнецов составляет 72% в сравнении с 23% у дизиготных [83]. В 56% наблюдений детей с атопическим дерматитом один из родителей страдал атопическим заболеванием [84]. 42% родственников первой линии пациентов с атопическим дерматитом имеют атопию [85]. ]

Можно привести результаты, по меньшей мере, еще двух десятков подобных исследований, подтверждающих наследуемость атопического дерматита.

2. В одном из эпидемиологических исследований, проведенных еще в 1986 году, установлено: если оба родителя имеют атопический дерматит — у 81% их детей также диагностируется это заболевание. Среди монозиготных близнецов 86% имеют атопический дерматит, если болен сибс. Разница в частоте встречаемости атопического дерматита среди монозиготных и дизиготных близнецов оказалась очень значительной. У дизиготных близнецов риск “дублирования“ атопического дерматита составил только 21%, а это, как известно, равно риску у сибсов — недвойняшек [86]. Риск того, что у детей разовьется атопический дерматит существенно повышается, если их родители также больны атопическим дерматитом (родители не больны — риск 10%; 1 родитель болен — риск 50%; оба родителя больны — риск 75%) [83], [85]. Исследование генетического риска атопии у школьников Мюнхена и Южной Баварии выявило, что дети, у которых один из родителей страдал атопическим дерматитом, имели больший риск развития этого заболевания (odds ratio 3.4), чем дети, у которых один из родителей страдал аллергическим ринитом (odds ratio 1.4) или бронхиальной астмой (odds ratio 1.5) [87]. Uehara and Kimura обследовали 270 взрослых с атопическим дерматитом и обнаружили, что 60% их детей также страдали этим заболеванием. Частота атопического дерматита у детей была 81% когда оба родителя имели атопический дерматит, 59% — когда один из родителей имел атопический дерматит, а другой – респираторную атопию, и 56% — когда у второго родителя не наблюдалось атопического заболевания [84].

На основании подобных исследований, большинство из которых отразить в Документе не представляется возможным, следует говорить о том, что наследуется не только предрасположенность к атопическим заболеваниям, но и к атопическому дерматиту непосредственно.

3. Доказательную информацию о наследуемости атопического дерматита трудно переоценить. Теперь педиатр в своей каждодневной практике может использовать эту информацию для того, чтобы:

• диагностировать атопический дерматит с определенной вероятностью, если родители больного ребенка страдают атопическим заболеванием и, с еще большей вероятностью, если один из родителей страдает атопическим дерматитом, и с максимальной вероятностью, если оба родителя страдают атопическим дерматитом
• предлагать своевременные меры по первичной и вторичной профилактике атопического дерматита в семьях, имеющих предрасположенность к атопическому дерматиту, где рождения ребенка ожидают или родившийся ребенок еще не имеет симптомов дерматита
• более доказательно обосновывать свои действия перед пациентом или его родителями по профилактике и лечению атопического дерматита
• применять в своей работе современные, доказанные контролируемыми исследованиями, методы терапии атопического дерматита, основанные на представлении о молекулярно-генетических механизмах его возникновения и развития

Иммунологические основы возникновения и хронизации аллергического             воспаления кожи при атопическом дерматите

Терминология и классификация: трансформация взглядов

Атопический дерматит и другие заболевания – как формулировать диагноз

Литература

Патогенез атопического дерматита имеет сильную генетическую составляющую. Когда оба родителя имеют семейный анамнез атопического дерматита и сенсибилизацию к экзогенным аллергенам, их дети заболевают до 1 года в 41,7% случаев, когда только мать — в 30,7%, только отец — в 22,2%. Эти данные свидетельствуют, что атопия у родителей, особенно у матери, имеет значение в подверженности атопическому дерматиту ребенка.

Наследование атопического дерматита осуществляется по полигенному типу, при этом передается не само заболевание, а совокупность генетических факторов, способствующих формированию клинических манифестаций заболевания (предрасположенность). Наличие атопии, особенно атопического дерматита, у родителей или сибсов значительно повышает риск развития и более тяжелого течения атопического дерматита у детей. Если оба родителя здоровы, то риск развития заболевания у ребенка равен 10—20%, если болен один из родителей — 30—50%, а в случае наличия атопического дерматита у обоих родителей риск возрастает до 60—80%.

Среди гомозиготных близнецов совпадение атопического дерматита составляет 77%, тогда как у гетерозиготных — 17%.

В настоящее время известно более 20 генов, ассоциируемых с атопической предрасположенностью. Это такие гены, как ADAM 33, SPINK-5, FLG и многие другие. В геномном анализе выявлено несколько локусов, связанных с атопическим дерматитом: 3q21, lq21, 16q, 17q25, 20p, и Зр26. Выделяют несколько групп генов, которые в той или иной степени связаны с развитием атопического дерматита:
• гены, кодирующие белки, участвующие в формировании эпидермального барьера;
• гены, предрасполагающие к атопии (увеличению общего IgE);
• гены, влияющие на IgE-ответ;
• гены гиперреактивности кожи, независимой от атопии;
• гены, формирующие воспаление путем воздействия провоспалительных цитокинов независимо от IgE.

Наиболее тесная связь развития атопического дерматита установлена с генами, локализованными на хромосоме lq21, где локализуется семейство генов комплекса эпидермальной дифференцировки, кодирующих белки эпидермального барьера.

Гены, входящие в этот комплекс, отвечают за продукцию таких белков, как филаггрин, инволюкрин, лорикрин и т.д. Ген FLG кодирует белок профилаггрин, который в дальнейшем расщепляется с образованием филаггрина. На сегодняшний день есть данные о 15-20 нулевых мутациях (приводящих к снижению функции) в гене FLG. Эти мутации ведут к нарушению функций белка филаггрина и делают кожу более чувствительной к действию внешних факторов.

Установлено, что мутации в гене FLG являются существенными факторами риска развития атопического дерматита. Вероятность наличия у пациентов с атопическим дерматитом конкретной мутации в значительной степени определяется принадлежностью пациента к той или другой этнической популяции.

Доля пациентов с атопическим дерматитом, имеющих мутацию филаггрина, значительно варьирует. Данный показатель колеблется от 4,2 до 50—55%.

Следует отметить, что чем тяжелее течение атопического дерматита, тем с большей вероятностью обнаруживаются мутации в гене FLG.

Установлено, что для генотипов R501X, 2282del4, R2447X и S3247X характерна повышенная ладонная исчерченность, а для сочетания генотипов характерны повышенная ладонная исчерченность и фолликулярный кератоз. Нулевые мутации гена FLG приводят к нарушению функции эпидермального барьера и, следовательно, к повышенному проникновению аллергенов в глубокие слои эпидермиса, что приводит к ранней сенсибилизации, прежде всего, к ингаляционным аллергенам (бытовым, эпидермальным). Для клиницистов важным представляется наличие взаимосвязи мутации в гене FLG и развития сенсибилизации к некоторым аллергенам (например, арахису и шерсти кошки).

Генный кластер, расположенный в области 5q31—q33, кодирует цитокины Т112-типа (ИЛ-4, ИЛ-5, ИЛ-13 и т.д.). Определенные варианты мутаций в данном кластере могут быть связан ы с высоким содержанием общего IgE в плазме, предрасположенностью к развитию атопического дерматита.

В локусе 5q32 обнаружен ген SPINK-5, который кодирует лимфоэпителиальный ингибитор сериновых протеаз типа Kazal-5 (LEKT1). Данный белок экспрессируется в верхних слоях эпидермиса и блокирует сериновые протеазы, вовлеченные в десквамацию и воспаление. Полиморфизм гена SPINKS ассоциирован с развитием атопического дерматита и высоким уровнем IgE в сыворотке.

» Стронгилоидоз

Стронгилоидоз — хронически протекающий геогельминтоз с преимущественным поражением ЖКТ и общими аллергическими проявлениями.

Основной источник заражения стронгилоидозом — больной человек. Некоторые… перейти

» Трихинеллез

Трихинеллез у человека — это острый зооноз с природной очаговостью, протекающий с лихорадкой, мышечными болями, отеком лица, кожными высыпаниями, высокой эозинофилией, а при тяжелом т… перейти

» Энтеробиоз

Энтеробиоз — кишечный гельминтоз, вызываемый мелкой нематодой Enterobius vermicularis, со стертым и невыраженным течением, наиболее распространенный признак которого — перианальный зуд, возникающий на… перейти

» Аскаридоз

Аскаридоз — кишечный гельминтоз, вызываемый нематодой Ascaris lumbricoides, протекающий с поражением ЖКТ, интоксикацией, аллергическими реакциями.

Аскаридоз — один из самых распространенных гельмин… перейти

» Альвеококкоз

Альвеококкоз (Alveococcosis) — зоонозный биогельминтоз, вызываемый личиночной стадией цепней Echinococcus multilocularis, с хроническим прогрессирующим течением, развитием в печени и других органах мн… перейти

» Эхинококкоз

Эхинококкоз (Echinococcosis) — зоонозный биогельминтоз, вызываемый личиночной стадией цепня Echinococcus granulosus, характеризуемый хроническим течением и развитием преимущественно в печени, реже в л… перейти