Иммуномодуляторы в лечении витилиго

Витилиго является одним из наиболее распространенных гипомеланозов. Достаточно высокая частота встречаемости этого заболевания в популяции, заболеваемость преимущественно в детском и юношеском возрасте, а также значительное влияние этого заболевания на психоэмоциональую сферу пациентов делает актуальным изучение и поиск новых путей терапии данной патологии.

Механизмы развития витилиго на сегодняшний день остаются все еще недостаточно изученными. Отсутствие целостной концепции патогенеза витилиго затрудняет разработку эффективных и надежных методов лечения, делает невозможным прогнозирование клинического течения данного дерматоза. В ряде научных исследований патогенеза витилиго отдавалось предпочтение различным теориям: генетической, неврогенной, аутоиммунной, цитодеструктивной, воздействию свободных радикалов, однако, единого мнения о причинах и механизмах развития витилиго так и не сформировалось. Помимо выявленных этиопатогенетических механизмов возникновения витилиго существует также ряд провоцирующих развитие данного заболевания факторов: психоэмоциональный стресс, изменения периферической нервной системы, воздействие УФ-излучения.

В последние годы в научном мире активно обсуждается роль иммунологических нарушений и оксидативного стресса в развитии витилиго. Эта теория патогенеза витилиго на сегодняшний день является наиболее популярной и наименее изученной. Ведущим механизмом образования активных радикалов кислорода в организме является воздействие ультрафиолетового излучения. Ультрафиолетовое излучение является одним из экзогенных провоцирующих факторов развития витилиго. В умеренных дозах УФ-излучение обладает стимулирующим действием на меланогенез, проявляющимся в виде загара. Однако, при увеличении интенсивности излучения возможно прямое повреждение меланоцитов, наряду с другими клетками кожи.

Поглощенный квант света приводит к дестабилизации молекул, в результате которой могут образовываться как устойчивые соединения, так и свободные радикалы и активные формы кислорода. Таким образом, непрямое воздействие УФ-излучения заключается в том, что оно способствует образованию активных форм кислорода, свободных радикалов и развитию оксидативного стресса, результатом которого является повреждение и гибель меланоцитов. Кроме этого под воздействием УФ-лучей повышается активность симпатического отдела вегетативной нервной системы и увеличивается синтез катехоламинов, в результате этого также возможно снижение синтеза меланина.

Активные формы кислорода, пероксидрадикалы выступают в роли эндогенных токсических агентов, снижающих функциональную активность меланоцитов и вызывающих гибель клеток, в высокой концентрации содержатся в сыворотке крови, в эпидермисе и тканевой жидкости депигментированных участков кожи больных витилиго. Эти факторы наряду с недостаточностью антиоксидантной системы играют большую роль в развитии и прогрессировании витилиго.

В последние десятилетия накапливается все больше фактов, свидетельствующих о важности иммунных нарушений в патогенезе витилиго. Отмечена связь витилиго с некоторыми заболеваниями, в развитии которых ведущую роль играют патологические изменения в иммунной системе: псориаз, гнездная алопеция, склеродермия, аутоиммунный тиреоидит. Эффективность применения иммуносупрессивной терапии с использованием системных и топических кортикостероидов подтверждает участие иммунных механизмов в патогенезе витилиго.

Результаты исследований, направленных на изучении роли иммунной системы в развитии витилиго, указывают на участие в патогенезе данного гипомеланоза активированных Т-лимфоцитов, и зависимость характера кожных проявлений от степени выраженности иммунологических нарушений. Возникновение депигментированных участков на коже при витилиго может быть связано с активизацией клеточного антиген неспецифического звена иммунной системы.
Результаты гистологических исследований биоптатов кожи, взятых у больных витилиго, дают основание предполагать непосредственное участие неспецифического клеточного звена иммунитета в патогенезе витилиго. В частности в ряде гистологических срезов было обнаружено отсутствие меланоцитов на фоне увеличения числа внутриэпидермальных макрофагов с преобладанием высокоактивных форм, а также скопления активизированных лимфоцитов и тканевых базофилов у базальной мембраны, особенно в пограничной зоне очагов.

Иммуноморфологический анализ биоптатов показал накопление СЗ компонента комплемента в базальном слое эпидермиса в зоне депигментации. При этом в свежих очагах поражения, в отличие от более давних, в цитоплазме базальных клеток иногда наблюдались одиночные меланосомы и меланосомальные комплексы, что свидетельствует о гибели меланоцитов в результате воздействия цитотоксического агента. При изучении различных участков кожи больных витилиго также выявлена прямая связь между увеличением количества клеток Лангерганса и уменьшением количества меланоцитов.

Косвенные признаки свидетельствуют о том, что развитие депигментации может быть обусловлено гибелью меланоцитов на фоне изначального повышения количества и активности внутриэпидермальных макрофагов, активизации белков системы комплемента как результата патологического изменения реактивности организма. В то же время усиленная миграция макрофагов в очаги депигментации может быть вторичной, и обусловлена гибелью меланинпродуцирующих клеток под воздействием какого-либо другого повреждающего агента. Однако непосредственного подтверждения этих гипотез получено не было.

Факты, свидетельствующие об участии гуморального звена иммунитета в патогенезе витилиго и основанные на выявлении антител к ферменту тирозиназе достаточно противоречивы.

Доктор Н. Kemp и его коллеги в 1997 обнаружили в сыворотке крови больных витилиго антитела к тирозиназа-связанным протеинам-1 и 2 (TRP-1, TRP-2). Доктор Т. Okamoto и его коллеги в 2000 выявили в сыворотке крови высокие титры анти-TRP-2 IgG, тот же тип антител, но в меньшей концентрации был найден и в сыворотке больных меланомой кожи. Однако, доктор Z. Xie и его коллеги, обследовав в 1999 году больных витилиго и здоровых доноров, антитела к тирозиназе не обнаружили.

Из вышесказанного видно, что в развитии витилиго участвует множество взаимосвязанных этиологических и патогенетических факторов, однако единого мнения об истинных механизмах патогенеза данного заболевания не существует, потому разработка и выбор патогенетически обоснованной терапии достаточно затруднительна. В связи с этим основной целью проводимых терапевтических мероприятий является восстановление ровной пигментации кожи и устранение косметического дефекта.
Для восстановления естественной пигментации у больных витилиго применяются различные методики, включающие применение как местных, так и системных кортикостероидов, фототерапию, витаминотерапию, пересадку 25 меланоцитов лечение лазером, депигментацию кожи, а также солнцезащитные средства. Выбор метода лечения зависит от размеров и локализации депигментированных очагов, степени активности патологического процесса, соматического статуса пациента и предпочтение того или иного метода самим больным. Каждая из существующих методик лечения витилиго дает более или менее выраженный терапевтический результат, однако полного удовлетворения от проведенной терапии не достигается ни самими больными, ни врачами.

Применение иммуномодулирующих и антиоксидантных препаратов у пациентов, страдающих витилиго, является одним из методов успешной терапии этого гипомеланоза. Имеющиеся литературные данные, а также полученные нами собственные результаты иммунологического исследования и изучения окислительно-восстановительных процессов в коже больных, послужили основанием для выбора иммуномодулирующей и антиоксидантной терапии у больных витилиго.

С целью коррекции неблагоприятных системных изменений иммунной системы и оксидативного стресса нами была разработана методика лечения больных витилиго иммунотропным препаратом Полиоксидоний, оказывающим иммуномодулирующее, выраженное детоксицирующее, антиоксидантное и мембранопротекторное воздействие. Выбор препарата также был обусловлен его способностью взаимодействовать практически со всеми клетками иммунной системы: лимфоцитами, нейтрофилами, моноцитами, проявлением свойств истинного иммуномодулятора  снижает исходно повышенные, увеличивает исходно сниженные показатели, антиоксидантными свойствами, а также отсутствием побочных эффектов, противопоказаний к применению и возможностью использования его в детской практике.

Монотерапия полиоксидонием была проведена 81 пациенту в возрасте от 4 до 57 лет, среди которых было 14 детей в возрасте от 4 до 14 лет. Препарат назначался курсом, состоящим из 10-15 инъекций детям до 5 лет по 0,1 мг/кг массы тела, взрослым по 0,006г. в 2,0 мл изотонического раствора хлорида натрия внутримышечно, 2 раза в неделю. Повторные курсы назначались с интервалом в 6 месяцев. Подкожные инъекции полиоксидония получали 2 пациента, страдающие акрофациальным витилиго, и 11 пациентов с ограниченным витилиго. Препарат назначался курсом из 10 инъекций по 0,006г. в 2 мл изотонического раствора хлорида натрия 1-2 раза в неделю.

Для оценки иммунокорригирующего воздействия полиоксидония на иммунный статус пациентов, страдающих витилиго, нами было проведено контрольное иммунологическое обследование пациентов, входящих в состав основной и контрольной групп через 30 дней после окончания лечения. Было обследовано 20 больных в возрасте от 13 до 32 лет, обоего пола, включенных в состав основной группы и 18 больных в возрасте от 11 до 56 лет, обоего пола, входящих в состав контрольной группы. Нами оценивалось 27 состояние клеточного и гуморального иммунитета, а также факторов неспецифической защиты иммунитета.

Выполненные иммунологические исследования показали, что на фоне лечения полиоксидонием у больных витилиго имеется тенденция к увеличению содержания в периферической крови общего количества лимфоцитов (1471±417 против 1733,4±352,9, р<0,1) и зрелых Т-клеток (CD3+) (777,7±384,1 против 1050±336,8, р<0,1) по сравнению с аналогичными показателями, полученными до лечения. Количество клеток, несущих на мембране рецепторы CD4+, CD8+, на фоне применения полиоксидония достоверно повысилось (346,2± 174,2 против 564±141,9, р<0,04 и 264,1 ±55,5 против 349,4±50, р<0,002 соответственно).(рис.№1) При изучении факторов антиген неспецифической защиты иммунитета было выявлено достоверное увеличение показателей содержания натуральных киллеров (CD 16+) на фоне проведенного лечения у пациентов основной группы (42,2±14,5 против 71,1 ±35,9, р<0,03).

У пациентов основной группы на фоне лечения достоверно возросли показатели активности опсонофагоцитарной системы, определяемой по значениям спонтанной и стимулированной хемилюминисценции (355±197,5 против 638,9±144,4, р<0,02 и 406,8±222,3 против 801,5±172,2, р<0,002 соответственно). Индекс стимуляции и коэффициент опсонической активности сыворотки также достоверно увеличились (1±0,3 против 1,6±0,3, р<0,001 и 1,1 ±0,2 против 1,4±0,3, р<0,008 соответственно).

Проведение иммунологического обследования у пациентов контрольной группы через 30 дней после окончания лечения показало, что достоверных динамических изменений показателей, характеризующих состояние клеточного антиген специфического и клеточного антиген неспецифического, а также гуморального иммунитета, показателей активности опсонофагоцитарной системы на фоне терапии традиционными методами выявлено не было (см. рисунок №1).

Обобщая полученные данные, можно сделать следующее заключение: анализ результатов иммунологического исследования, проводимого у больных, получавших терапию полиоксидонием, показал, что полиоксидоний оказывает влияние на показатели клеточного антиген специфического и антиген неспецифического звена иммунитета, приводя к их увеличению у больных витилиго. Таким образом, было показано, что применение полиоксидония у больных витилиго оказывает стимулирующее влияние на основные механизмы иммунной защиты.

Результаты монотерапии витилиго полиоксидонием позволили разработать следующие схемы лечения: увеличить количество инъекций на курс лечения до 15-20 в зависимости от результатов репигментации; увеличить количество курсов до 34 с интервалом в 6 месяцев; применить препарат глутоксим, который имеет несколько иной механизм действия; а также включить в терапию применение витаминных комплексов в межкурсовые периоды.

На фоне применения полиоксидония у большинства пациентов отмечалась стабилизация патологического процесса на коже: прекратилось увеличение в размерах депигментированных пятен и появление новых очагов витилиго. В течение 6 месяцев после окончания лечения у 15 больных отмечалось появление новых депигментированных очагов на фоне психоэмоционального стресса, у 2 пациентов причину прогрессирования заболевания установить не удалось. В группе контроля прогрессирование заболевания на фоне лечения отмечалось у 30 больных, и было достоверно чаще по сравнению с основной группой (р<0,001).

Клинические признаки восстановления пигментации на фоне лечения в виде диффузной либо точечной репигментации, уменьшения площади депигментированных пятен, или полного закрытия очагов витилиго наблюдались у всех пациентов. Из 81 пациента, получавших терапию полиоксидонием, у 48 наблюдались точечные вкрапления пигмента в центре и по периферии очагов витилиго. У 20 пациентов отмечалась диффузная репигментация очагов в виде потемнения окраски пятен витилиго на 1-2 тона. У 13 пациента определялось уменьшение площади очагов депигментации на 25-50%. У 13 больных, включенных в основную группу, отмечалась полная репигментация очагов витилиго, имевших диаметр до 2 см. В группе контроля полная репигментация очагов аналогичного диаметра наблюдалась достоверно реже у 4 пациентов (р<0,03).  Динамический контроль эффективности лечения проводился через 1 месяц после окончания курса терапии, через 6 месяцев, через 1 год.

На фоне лечения полиоксидонием отмечалось уменьшение площади очагов витилиго. При контрольном осмотре пациентов, проведенным через 1 месяц после окончания терапии было выявлено достоверное уменьшение площади очагов депигментации по сравнению с аналогичными показателями до лечения (1,49 баллов через 1 месяц после окончания лечения против 1,88 баллов до лечения, р<0,007). Через 6 месяцев после отмены препарата достигнутый эффект сохранился, о чем свидетельствуют результаты сравнительной оценки площади депигментированных очагов больных основной группы через 6 месяцев после лечения и до проведения терапии (1,68 баллов против 1,88 баллов, р<0,005).

В контрольной группе через 1 и 6 месяцев после окончания лечения достоверных изменений размеров очагов витилиго выявлено не было (площадь очагов витилиго до лечения 1,80 балла, через 1 месяц — 1,91 балла, через 6 месяцев — 1,85 балла, р>0,1). Анализ клинической эффективности применения полиоксидония показал, что интенсивность и характер репигментации не зависят от возраста пациента, а также от формы и давности заболевания. Было отмечено, что интенсивность процесса репигментации увеличивалась в течение первого полугодия после начала терапии полиоксидонием, затем процесс останавливался и требовалось про- должение курсов полиоксидония.

Трехлетнее наблюдение за пациентами, получавшими терапию полиоксидонием, показало, что достигнутый терапевтический эффект является стойким. Из 81 пациента, включенного в основную группу, ни у одного не наблюдалось уменьшения выраженности достигнутой репигментации. Хорошая переносимость полиоксидония, отсутствие возрастных ограничений к применению и быстрое достижение стойкой репигментации свидетельствуют о достаточно высокой клинической эффективности применения полиоксидония у больных витилиго и позволяют рекомендовать его в качестве одного из методов лечения витилиго.

Рисунок 1. Изменение субпопуляционного состава лимфоцитов на фоне лечения

Центр теоретических проблем физико-химической фармакологии РАН, КВД № 15, г.Москва.