Ингибиторы кальциневрина при атопическом дерматите

Доказательства неэффективности перечисленных выше лекарств, а также других альтернативных методов терапии АД явились предпосылкой для разработки нового направления научных исследований в этой области, поскольку дли-тельно сохраняющийся у ребенка зуд кожи не только негативно влияет на него самого, но и является стрессовой ситу-ацией для всей семьи, что делает лечение АД особенно сложной проблемой [6].

Исходя из иммунных механизмов патогенеза АД, наиболее перспективным подходом к его терапии представляется подавление функций Т-клеток и активности специфических цитокинов [7]. Уже проведены клинические испытания ряда препаратов — так называемых модуляторов цитокинов, в частности иммуномодуляторов CpGDNA, SRL 172, моди-фицированного эндотоксина (Lipid А) и др. [8-10].

Еще раньше в качестве ингибиторов синтеза цитокинов при бронхиальной астме и АД, наряду с ГКС, стали применять циклоспорин А [9]. Однако вьТяснилось, что, будучи неселективным ингибитором функций Т-лимфоцитов, он имеет целый ряд побочных действий, что ограничивает его использование, особенно в педиатрии [11, 12].

В 1980-е годы в Японии из макролактамного микроба Streptomyces tsukubaensis впервые была изолирована субстанция FK506, у которой ученые выявили иммуномодулирующие свойства, подобные циклоспорину А [13, 14]. Огромным преимуществом этого вещества явилась возможность его местного применения при воспалительных заболеваниях кожи [15]. Избирательное действие FK506 в коже основано на ингибировании фосфатазной активности кальциневрина и транскрипционного фактора Т-лимфоцитов [16]. Это приводит к супрессии продукции таких цитокинов, как IL-2, IL-4, IL-5, GM-CSF, что является основой терапевтического действия самого препарата, получившего торговое название Protopic (такролимус 0,03%, 0,1%),

В процессе дальнейших научных разработок из более чем 400 производных аскомицина путем ферментации Streptomyces hydroscopicus var. ascomyceticus был изолирован дериват SDZ ASM 981. Вначале этому веществу припи-сывали фунгицидное действие, однако спустя 20 лет была обнаружена чрезвычайно важная взаимосвязь между струк-турой SDZ ASM 981 и его иммуномодулирующими свойствами, проявляющимися в коже [17]. В дальнейшем эта суб-станция получила название пимекролимус (торговое название Элидел, компания Novartis, Германия, регистрационный номер П№014689/01 -2002). В Российской Федерации препарат разрешен к применению у детей с 6 мес.

Пимекролимус — бесцветное, растворимое соединение, механизм действия которого состоит в ингибировании акти-вации Т֊клеток [18]. В этих клетках пимекролимус связывается со специфическим цитозольным рецептором иммуно- филлина макрофиллином-12. Образовавшийся комплекс пимекролимус-макрофиллин-12 ингибирует фермент каль- циневрин-фосфатазу [19]. Кальциневрин — это Саг*/кальмо- дулин-зависимый протеин, который регулирует транслокацию цитозольных компонентов нуклеарного фактора активированных Т-лимфоцитов (NF-AT) в ядро. Комплекс пимекро- лимус-макрофиллин предотвращает образование и высвобождение различных провоспалительных цитокинов, осо-бенно Th,- (IL-2, IFNy) и Пъ-типов иммунного ответа (IL-4, IL-10) [18, 19]. В экспериментах на животных пимекролимус не влиял на высвобождение IL-8 из кератиноцитов, фиброб- ластов и эндотелиальных клеток [19]. Пимекролимус ингиби-рует также синтез и высвобождение из активированных тучных клеток гистамина, триптазы, TNFa, серотонина и гексо- заминидаз [18, 20]. Кроме того, он подавляет активность лейкотриена С4, но в меньшей степени, чем циклоспорин (32 и 60% соответственно) [21 ].

Все ингибирующие процессы наблюдаются лишь в том случае, если пимекролимус образует связь с макрофил-лином-12. При этом влияние ингибиторов кальциневрина на антиген-презентирующие клетки Лангерганса, которые играют ключевую роль при АД, существенно отличается от действия топических кортикостероидов.

Как известно, клетки Лангерганса инициируют и регулируют протективный эффект в коже за счет изменений своего фенотипа и функций. После взаимодействия с антигеном они перемещаются в лимфоузлы, где активируют нативные антиген-специфические Т-клетки, инфильтрирующие впоследствии воспалительные очаги кожи. Экспериментально было подтверждено, что только часть субпопуляции клеток Лангерганса экспрессирует на своей поверхности рецепторы макрофиллина, тогда как другая часть содержит их в малом количестве или даже не имеет совсем [22].

Давно известно, что аппликация кортикостероидов на кожу сопровождается исчезновением клеток Лангерганса и ухудшением их антиген-презентирующей функции в обработанной области [23, 24]. В отличие от кортикостероидов, пи- мекролимус не влияет на экспрессию ко-стимулирующих молекул и не ингибирует ни миграцию, ни созревание клеток Лангерганса [22]. A.Woiienberg et al. показали, что топическая аппликация другого ингибитора кальциневрина — та- кролимуса — снижает количество воспалительных дендритных эпидермальных клеток в коже больных АД, хотя популяция клеток Лангерганса остается без изменений [25]. В здоровой коже мышей не отмечено снижения количества и изменения фенотипа клеток Лангерганса после нанесения на кожу пимекролимуса [26].

Недавно W.Hoetzenecker et al. в экспериментах на коже мышей показали, что топические кортикостероиды индуцируют апоптоз клеток Лангерганса, тогда как пимекролимус не влияет на миграцию и функции этих иммунных клеток [27].
Поскольку топические кортикостероиды не обладают клеточно-селективным механизмом действия, они, в отличие от ингибиторов кальциневрина, вызывают атрофию кожи [28]. Пимекролимус обладает уникальной молекулярной структурой и большой молекулярной массой, которые придают ему липофильные свойства, в 20 раз превосходящие таковые та- -w кролимуса. Это позволяет пимекролимусу иметь высокое сродство к коже, в результате которого он меньше проникает через нее и, следовательно, имеет низкий системный эффект [16]. В опытах in vitro на коже мышей и человека было показано, что для пимекролимуса скорость прохождения через кожу в 60—110 раз меньше, чем для наружных кортикостероидов [29]. В отличие от такролимуса, пимекролимус не влияет также на иммунный ответ в регионарных лимфоузлах, а его системная иммуносупрессивная активность в 66 раз слабее, чем у такролимуса [30,31]. На модели животных было показано, что пимекролимус не обладает нефро- и гепатотоксичностью, не вызывает артериальной гипертензии [32].

Доклинические исследования продемонстрировали наиболее высокую эффективность и безопасность пимекроли-муса (1% крема), наносимого местно 2 раза в день, так же как и дальнейшие испытания Элидела при краткосрочном и длительном лечении АД у детей первого года жизни, более старшего возраста и у взрослых.

В одной из первых публикаций /.Но е! а1. сообщили об исследовании, включавшем 186 детей в возрасте 3-23 мес и 403 детей в возрасте 3-17 лет, страдающих АД легкого и среднетяжелого течения, которые получали лечение Элиде- лом на протяжении 26 нед (6 нед основной и 20 нед дополнительной открытой фазы, когда препарат использовали по клиническим показаниям) [33]. Значительное уменьшение выраженности зуда наблюдалось уже в течение 1-й нед при-менения крема Элидел (р < 0,001) по сравнению с плацебо. Через 6 нед у 54,5% детей 3-23 мес и 35% детей 3-17 лет кожа была чистой (или практически чистой по шкале ЕАЭ1, р < 0,001 по сравнению с плацебо). Элидел был особенно эффективен при нанесении на кожу лица и шеи (р < 0,001). Тахифилаксии или системных проявлений при долговременном применении препарата не отмечено.

Для оценки эффективности и безопасности крема Элидел при проведении длительной терапии АД у детей раннего возраста и старше 3 лет было проведено два клинических исследования [35, 36]. Из 204 детей раннего возраста, в тера- ֊^пии которых использовали крем Элидел, около 67% закончили 6-месячное лечение без обострений (по сравнению с 30,4% детей, получавших традиционные средства), независимо от степени тяжести АД [36]. Количество детей раннего возраста в группе пациентов, получавших крем Элидел, которым потребовалось дополнительное назначение тГКС, оказалось значительно меньше, чем в группе контроля (около 37% по сравнению с 65%). Причем раннее назначение Элидела способствовало предотвращению прогрессирования АД.

В другом долгосрочном исследовании у детей (средний возраст — 8 лет) из 474 пациентов 54% имели среднетяжелую форму АД, у 19,4% больных наблюдалось тяжелое или очень тяжелое течение заболевания [37]. За 12 мес лечения Элиделом обострений заболевания не было у 50,8% пациентов основной группы по сравнению с 28% пациентов из группы контроля. Вне зависимости от первоначальной тяжести АД лечение кремом Элидел способствовало значительному снижению частоты обострений, а также потребности в топических кортикостероидах по сравнению с пациентами, получавшими традиционную терапию. При длительном интермиттирующем использовании крема Элидел также отмечен лучший контроль АД, чем при применении обычных способов лечения.

У взрослых больных со среднетяжелым и тяжелым течением АД (л = 192) достоверное уменьшение зуда также от-мечено на 3-й день применения крема Элидел [38].

По данным Ь.ЕюЬепйеЮ и 1_.Веск противозудное действие Элидела отмечалось у больных чуть позже, к концу 1-й нед от начала терапии и длилось на протяжении всего периода его применения [39]. Препарат был эффективен и в качестве монотерапии [40]. Более того, оказалось, что трансдер- мальная абсорбция ингибиторов кальциневрина снижается при длительном их применении, а также при улучшении проявлений воспалительного кожного процесса [41, 42].

Клинические исследования Элидела более чем у 17 000 детей и взрослых, страдающих АД, подтвердили высокую безопасность препарата [43, 44]. Его концентрация в крови оставалась постоянно низкой и после повторных аппликаций, что подтверждено исследованием образцов крови более 8000 больных с АД, включая детей старше 3 мес [44].

Важно, что Элидел способен предотвращать развитие обострений АД и тем самым действенно контролировать течение заболевания. При его использовании документировано также достоверное снижение частоты применения топических кортикостероидов [37, 45, 46]. Так, в исследование У.Ое Ргоэ! и и^аЬп было включено 713 детей с АД в возрасте 2-17 лет, которые ранее использовали смягчающие средства и наружные кортикостероиды [45]. На протяжении 12 мес применения Элидела была полностью устранена потребность в топических кортикостероидах у 57% детей, при сравнении со стандартной терапией (32% детей). Через 6 мес у 61% пациентов, получавших Элидел, не отмечалось выраженных обострений болезни (34% в группе сравнения).

Подобным же образом Элидел действовал у детей в возрасте 3-23 мес (л = 251), у которых к концу 6-го мес терапии был достигнут контроль за течением АД: при использовании препарата в 70,1% случаев пациенты не имели обострений за-болевания по сравнению с 32,6% в контрольной группе; вдвое меньшим было также число детей, применявших тГКС [46].
Элидел (пимекролимус) имеет высокий профиль безопасности как при кратковременном, так и длительном примене-нии у детей, независимо от площади поражения кожи и степени тяжести течения АД [34, 42, 43]. Кроме того, препарат не накапливается в коже и не вызывает ее атрофии, что обычно выявляется уже на 8-й день применения наружных кортикостероидов в результате ингибирования ими местного синтеза коллагена [47-49].

Из побочных реакций Элидела иногда отмечаются усиление гиперемии, жжение или зуд в месте аппликации [37, 44].
Несомненно, такие результаты строгих клинических испытаний Элидела, как уменьшение частоты обострений АД у больных и снижение потребности в топических кортикостероидах при его использовании, свидетельствуют о стерои-досберегающем (т.е. снижающем потребность в тГКС) эффекте препарата [42, 50]. Тем самым, терапия Элиделом уже при самых ранних признаках АД может не только модифицировать течение заболевания, но и значительно улучшить качество жизни пациентов и ухаживающих за ними лиц [51].

Таким образом, в группе детей с АД Элидел показал себя более результативным, чем традиционная терапия. Его клинический эффект сравним с топическими кортикостероидами и достигнут при достоверно меньшем количестве побочных реакций. Кроме того, препарат имеет доказанное преимущество перед тГКС: он безопасен при нанесении на чувствительные участки кожи даже у детей старше 6 мес, в том числе с поражением до 92% площади поверхности тела.
Последние исследования показывают, что топические ингибиторы кальциневрина могут приравниваться по терапев-тической эффективности к наружным кортикостероидам слабого класса и тем самым представлять альтернативу гор-мональной терапии [52]. Немало публикаций посвящено также успешному применению топических ингибиторов кальци-неврина не только при АД, но и контактном аллергическом дерматите. Высказываются мнения о возможности их ис-пользования (в ряде случаев — доказанной) при лечении больных алопецией, эрозивной лихенизацией, изолированным ихтиозом, стероид-индуцированной розацеа, а также при реакциях отторжения [43, 53].

Таким образом, топические ингибиторы кальциневрина являются более мощными и менее токсичными препаратами, Чем циклоспорин А и местные кортикостероиды. Они хорошо переносятся детьми и взрослыми, страдающими АД, и практически лишены тех нежелательных явлений, которые присущи наружным кортикостероидам. Убедительные данные свидетельствуют о стероидосберегающем эффекте топических ингибиторов кальциневрина и позволяют считать их возможной альтернативой топическим кортикостероидам.    ..

Выраженный противовоспалительный эффект, иммуномодулирующая способность и отсутствие побочных реакций делают Элидел идеальным препаратом для лечения АД у детей и взрослых.

Литература