Моноклональные антитела лечение атопического дерматита
По разным причинам ни кортикостероиды, ни ингибиторы кальциневрина нельзя назвать идеальными средствами для лечения атопического дерматита (АД, экземы), в то время как абсолютно нейтральные эмольенты снижают выраженность симптомов АД лишь при мягких формах заболевания. Это побуждает ученых к разработке новых, более эффективных и безопасных, методов терапии атопического дерматита – и определенные результаты уже есть!
Моноклональные антитела: целенаправленный подход к лечению атопического дерматита
Ярким примером успехов на этом поле считается разработка моноклональных антител, показавших значительное снижение клинической тяжести АД при относительно небольшом количестве побочных эффектов за счет коррекции множества молекулярных дефектов у пациентов с экземой.
Прежде всего речь идет о дупилумабе – полностью гуманизированном моноклональном антителе к подклассу IgG4. Его действие направлено на модулирование передачи сигналов интерлейкинов определенного типа (IL-4 и IL-13) с последующим снижением воспаления.
Дупилумаб связывается с субъединицей IL-4R, ингибируя передачу сигналов IL-4 и IL-13
Кроме того, в дополнительных испытаниях было показано, что дупилумаб подавляет экспрессию мРНК в клетках поврежденной кожи, нормализуя тем самым функции Т-киллеров, дендритных клеток, эозинофилов, а также некоторых цитокинов.
Клинические исследования и пока что непродолжительная практика применения дупилумаба продемонстрировали его дозозависимую эффективность в улучшении симптомов атопического дерматита у взрослых пациентов.
Терапия дупилумабом не только снижала тяжелые клинические проявления АД (зуд, эритему, отек, лихенификацию, экскориации, образование корок), но и полностью восстанавливала кожный покров пациентов со средней и тяжелой формами атопического дерматита.
Кожа пациентки с АД до и после применения дупилумаба
Утверждается, что лечение атопического дерматита этим препаратом восстанавливало барьерную функцию кожи не только за счет снижения симптомов, провоцирующих расчесывание, но и также посредством значительного повышения уровня протеинов плотных межклеточных контактов в эпидермисе (клаудина), протеинов рогового конверта (лорикрина, филагрина) и ряда липидов.
В США использование дупилумаба одобрено с 2017 года (у взрослых), с марта 2019 его разрешено применять также у детей и подростков с атопическим дерматитом, резистентному к лечению топическими препаратами.
Экспериментальные препараты для лечения атопического дерматита
Дупилумаб пока что самое успешное (в коммерческом смысле слова) моноклональное антитело, но не единственное. На протяжении 2018-2019 годов испытывается также тралокинумаб – еще одно гуманизированное моноклональное антитело, нацеленное на другой интерлейкин, IL-13.
IL-13 также играет определенную роль в патогенезе атопического дерматита – согласно новым данным, этот медиатор воспаления избыточно синтезируется в коже пациентов с АД и повреждает целостность эпидермального барьера за счет снижения экспрессии генов, регулирующих синтез лорикрина и инволукрина. К сожалению, тралокинумаб не продемонстрировал столь же убедительных результатов, как предыдущее моноклональное антитело, хотя и снижал симптоматику атопического дерматита умеренной и тяжелой степени.
Немолизумаб – еще один достаточно перспективный кандидат из класса гуманизированных моноклональных антител. Его действие направлено уже против IL-31 (интерлейкина отвечающего за такой симптом АД как зуд). Помимо того IL-31 нарушает целостность эпидермального барьера. В клинических исследованиях этот препарат обеспечивал значительное облегчение зуда у пациентов с экземой в зависимости от дозы. Пока что испытания по применению этого препарата в лечении атопического дерматита продолжаются.
Другими путями: препараты, модифицирующие патогенез атопического дерматита
Другое направление поисков эффективных методов лечения атопического дерматита – применение ингибиторов фосфодиэстеразы 4 (PDE4): аномальная активность этого фермента не так давно была признана отличительной чертой АД и других аллергических заболеваний. (Картина с участием этого фермента в патогенезе АД становится понятнее, если отметить, что повышенная активность PDE4 запускала увеличенное высвобождение гистамина и синтез IgE.)
Предварительные тесты показали, что ингибитор фосфодиэстеразы 4 кризаболол нормализует высвобождение гистамина и синтез IgE при атопическом дерматите. В клинических исследованиях кризаболол препарат показал большую эффективность, чем плацебо, но все же не достиг первичных конечных точек. Тем не менее, разработки в этом направлении продолжаются, и ингибиторы PDE4 рассматриваются как препараты для экспериментальной терапии атопического дерматита
Еще один вариант патогенетического лечения атопического дерматита – ингибиторы семейства Янус киназ (JAK). Один из таких препаратов, тофацитиниб, продемонстрировал статистически значимую эффективность по сравнению с плацебо в снижении воспаления при АД. (Следует отметить, что в последних исследованиях было показано, что моноклональное антитело немолизумаб также воздействует на сигнальный путь JAK-STAT.)
Тофацитиниб непосредственно ингибирует цитокины, в том числе интерлейкин-4, что приводит к выраженному снижению воспаления. Сегодня его активно исследуют не только как препарат для лечения атопического дерматита, но также в режимах терапии псориаза и очаговой алопеции.
Доступность новых препаратов для терапии АД: вопрос времени
Практически все перечисленные препараты открывают новую эру в дерматологии и аллергологии – эру патогенетического лечения атопического дерматита, модифицирующую само заболевание, а не его симптомы.
Конечно, эти «лекарства будущего» (которое уже, по сути, наступило), нельзя назвать дешевыми или доступными для среднестатистического пациента с экземой, однако есть надежда, что по мере роста распространенности моноклональных антител и других инновационных средств, стоимость такой терапии существенно снизится.
Источники:
- New and developing therapies for atopic dermatitis
- Моноклональное антитело для лечения экземы от Sanofi расширило показания
Источник
Надысь в NEJM были опубликованы результаты двух исследований-реплик 3 фазы (SOLO-1 и SOLO-2), изучивших эффективность и безопасность нового моноклонального антитела Dupilumab у пациентов с атопическим дерматитом.
Атопический дерматит – это хроническое рецидивирующее воспалительное заболевание, в основе которого лежит неестественная избыточная реакция иммунной системы кожи на безобидные (для здоровых людей) раздражители. Патогенез атопического дерматита сложен, и многие исследователи полагают, что процессы в коже – это лишь «вершина айсберга» системных процессов, приводящих к разным состояниям – астме, аллергическому риниту и так далее.
Мне, наверное, стоит написать отдельный пост про это заболевание, а здесь лишь упомянуть, что существует две рабочих гипотезы. Первая – это первичная (врожденная) сенсибилизация к аллергенам внешней среды, сопровождающаяся ростом титров IgE, эозинофилией и вторичным нарушением целостности эпителиального барьера кожи. Вторая гипотеза делает ставку на первичный дефект барьера, от которого и начинается воспаление.
Сенсибилизация и повреждение барьера смещают баланс T-клеточных реакций в сторону Th2-процессов (они характерны для атопических состояний), важную роль в медиации которых играют цитокины интерлейкин-4 и интерлейкин-14. Эти цитокины усиливают продукцию IgE, промотирующих воспаление в коже.
Воспаление приводит к формированию характерных очагов на коже, которые при средне-тяжелом течении, поражают значительную площадь, сопровождаются сильным зудом, нарушают ночной сон, вызывают депрессию и снижают качество жизни.
Эффективность местных средств (в том числе гормонов) очень ограничена, а применение системных препаратов вызывает значительные побочные эффекты. Поэтому пациентам с атопическим дерматитом требуются препараты, способные безопасно вызывать длительную ремиссию.
Хозяева американской компании Regeneron Pharmaceuticals сделали ставку на подавление обоих ключевых цитокинов (интерлейкинов-4 и -13) одним препаратом. Их детище, вошедшее в заключительную стадию исследований, называется Dupilumab.
Дапилумаб – это полностью гуманизированное моноклональное антитело против фрагмента, совпадающего у рецептора интерлейкина-4 и у рецептора интерлейкина-13. Таким образом, одно антитело может подавлять работу рецепторов двух этих цитокинов сразу.
Исследования 2 фазы подтвердили, что гипотеза работает – препарат показал предварительную эффективность у пациентов с дерматитами, астмой и аллергическим ринитом. Клиническое улучшение у участников этих исследований совпадало со снижением Th2-реакций, а также с улучшением состояния эпителиального барьера слизистых дыхательных путей.
Полученные результаты сподвигли разработчиков провести два одинаковых регистрационных исследования 3 фазы, включив в них взрослых пациентов с средне-тяжелым течением атопического дерматита, которым не помогают местные препараты.
Regeneron решил провести два исследования-клона – SOLO-1 и SOLO-2. Такие исследования (их называют replicated trials), в случае, если их результаты совпадают, очень повышают надежность полученных данных, и регуляторы смотрят на них благосклоннее.
Набор пациентов шел в 2014 и 2015 годах в примерно 202 центрах в Северной Америке, Европе и Азии. За это время они набрали 671 пациента в SOLO-1 и еще 708 пациентов в SOLO-2.
Дизайн исследований
В обоих исследованиях пациентов рандомизировали в три группы:
- Дапилумаб подкожно один раз в неделю в течение 16 недель
- Дапилумаб подкожно один раз в две недели в течение 16 недель
- Плацебо один раз в неделю в течение 16 недель
Помимо основного лечения все пациенты должны были обрабатывать очаги увлажнителями в течение всего периода участия.
После окончания 16-недельного курса участникам обеих групп предоставлялась возможность перейти в исследования-продолжения LIBERTY AD SOLO-CONTINUE (NCT02395133) или LIBERTY AD MAINTAIN (NCT01949311).
Основные критерии включения:
- Взрослые пациенты
- Атопический дерматит средне-тяжелого течения
- По шкале EASI ≥ 16
- По шкале IGA ≥ 3
- Площадь поражения ≥ 10% от поверхности тела
Во время исследования пациентам нельзя было использовать системные и накожные глюкокортикоиды, иммумодулирующие препараты и нестероидные противовоспалительные средства.
Как оценивали эффективность лечения?
Главным критерием в исследовании был процент пациентов, достигших за 16 недель уровня IGA 0 (чистая кожа) или IGA 1 (почти чистая кожа).
IGA – это Investigator’s Global Assessment, шкала, по которой врач субъективно оценивает состояние пациента. Ее используют для оценки состояния пациентов с псориазом, атопическим дерматитом и некоторыми другими заболеваниями.
Врачу предлагают оценить пациента по примерно такой шкале:
- 0 баллов – чистая кожа: признаков атопического дерматита не видно
- 1 балл – почти чистая кожа: слегла различаемая эритема и инфильтрация кожи
- 2 балла – легкое заболевание: легкая эритема и инфильтрация
- 3 балла – заболевание средней тяжести: эритема и инфильтрация средней тяжести
- 4 балла – тяжелое течение: выраженная эритема и инфильтрация
- 5 баллов – очень тяжелое течение: мокнущая эритема/инфильтрация + корки
Сравнивая оценку одного и того же пациента в разные моменты исследования можно судить о динамике основных характеристик заболевания.
Другим важным критерим эффективности была шкала EASI – Eczema Assessment Severity Index, позволяющая более объективно и точно оценить динамику заболевания и расчитать с какой вероятностью и на какой процент пациенту может стать лучше в результате лечения.
Для того, чтобы оценить заболевание по EASI врач должен сначала по специальным таблицам посчитать площадь пораженной дерматитом поверхности кожи (кликабельно) –
Затем оценить степень заболевания в каждой зоне, дав отдельные оценки по 4 критериям:
- Эритема
- Отек
- Шелушение и
- Повреждение кожи
Для оценок существуют таблицы-подсказки (кликабельно) –
После того, как врач расставил все оценки, он, используя специальную таблицу (если кому надо – могу прислать), считает суммарный балл. Этот результат можно сравнивать у одного и того же пациента до лечения, во время лечения и после лечения.
В проектах SOLO-1 и 2 врачи спонсор сравнивал количество пациентов в каждой группе, достигиших через 16 недель лечения ответа EASI 75, что означает улучшение по шкале EASI на 75% по сравнению с моментом до начала исследования.
Характеристики пациентов на baseline
- Медианный возраст участников составил 34-39 лет
- Медианная длительность заболевания была 24-28 лет
- Медианная площадь поражения – 50-57% от площади поверхности тела
- 33% участников до начала принимали системные глюкокортикоиды
- 26-31% участников до начала принимали системные иммуннодепрессанты
Подробнее – в таблице внизу (кликабельно) –
Какую эффективность продемонстрировал дапилумаб?
По результатам обоих исследований, через 16 недель лечения процент пациентов, достигших IGA 0-1 (почти чистая или чистая кожа), составил:
- 36-38% при приеме антитела раз в две недели
- 36-37% при приеме антитела каждую неделю
- 8-10% в группах плацебо
Эта разница между препаратом и плацебо была в обоих исследованиях статистически значимой (p < 0.001).
По второму критерию, EASI-75, дапилумаб (через 16 недель применения) тоже существенно обошел группы плацебо (в обоих исследованиях) –
Процент пациентов, достигших EASI-75, составил:
- 48-52% в группах дапилумаб раз в неделю
- 44-51% в группах дапилумаб раз в две недели
- 12-15% в группах плацебо
Разница с плацебо во всех случаях была статистически значимой – p < 0.001.
Кроме того, исследователи оценивали степень зуда (одного из очень неприятных симптомов атопического дерматита), а также качество сна, настроение, ощущение «качества жизни», использование «препаратов спасения» и другие критерии.
Дупилумаб улучшил все измеряемые состояния (картинки кликабельны):
Зуд
Влияние заболевания на «качество жизни»
Эту диаграмму нужно понимать так: чем ниже линия – тем меньше заболевание влияет на качество жизни пациента.
Депрессия и тревога
Что с безопасностью?
Общая частота побочных эффектов не различалась в группах препарата и группах плацебо. Вот подробная таблица с побочкой (кликабельно).
Какие выводы?
Два одинаковых исследования показали, что дупилумаб безопасно и эффективно снижает интенсивность атопического дерматита и существенно повышает качество жизни. Но, увы, этот эффект развивается не у всех – только 30-40% пациентов, похожих на тех, которые участвовали в исследовании могут рассчитывать на значимый эффект. Почему? Потому что иммуная система сложно устроена, а люди – это не клоны, они очень сильно различаются.
Тем не менее – еще один препарат (я думаю, что он будет одобрен и появится на рынке) увеличивает количество опций лечения для пациентов, а в этом ничего плохого нет. Сколько это будет стоить – узнаем позже.
Новые посты проще всего отслеживать по анонсам в наших пабликах ВКонтакте и Фейсбуке.
Источник
В 2017 году для лечения атопического дерматита было одобрено новое средство класса моноклональных антител Дупилумаб. Разработкой вещества занималась американская фармацевтическая компания Rengeneron.
В клинические исследования нового лекарства были включены пациенты с умеренным и тяжелым течением атопического дерматита. Через 4 месяца устойчивый ответ был достигнут у половины испытуемых. В контрольной группе больных, получавших лечение по стандартным протоколам, этот показатель не превышал 10%.
- Международное непатентованное название — Дупилумаб (латинское наименование Dupilumab).
- Торговые названия лекарственного медикамента — Дупиксент (Dupixent), производитель Sanofi, Франция (с этой компанией объединился Rengeneron для продвижения нового лекарства на фармацевтический рынок).
- Код по АТХ — D11АН05.
- Фармакотерапевтическая группа — препарат моноклональных антител.
На 71 собрании Американской Академии Дерматологии были представлены результаты клинических испытаний, убедительно свидетельствующие об эффективности нового средства в лечении атопического дерматита у пациентов с резистентностью к стандартной терапии. Специалисты отметили хорошую переносимость лекарства и улучшение состояния больных по сравнению с плацебо. Положительный результат был и у пациентов с экземой.
Имеются данные и об опыте применения при бронхиальной астме, устойчивой к терапии кортикостероидами и адреноблокаторами. Средство вводили подкожно. К концу третьего месяца исследований рецидив был зарегистрирован у 6% пациентов, получавших Дупиксент, а в группе плацебо — в 44% случаев. Ожидается, что вскоре средство включат в протоколы лечения бронхиальной астмы.
Специалисты подтверждают, что при инъекциях не увеличивается вес, не возникают осложнения со стороны костной ткани, мочевыделительного тракта, сердечно-сосудистой системы. При экземе положительный результат отмечали в 90% случаев, причем основные симптомы пропадают в течение первых 7 дней применения средства, а остаточные явления — спустя 8 недель терапии.
С участием 60 пациентов были проведены клинические испытания, продемонстрировавшие эффективность Дупилумаба при полипозном риносинусите. У половины больных также диагностирована астма. Дозировка средства составляла 0,3 г, продолжительность лечения — 4 месяца. Отметили улучшение носового дыхания и общего самочувствия. Но при этом пациенты продолжали применение препаратов на основе кортикостероидов.
В 2017 годы начаты испытания относительно возможности использования при эозинофильном эзофагите. Спустя 2,5 месяца терапии улучшение состояния отметили почти у 50% пациентов, в группе плацебо эта цифра не превысила 20%.
Фармакологические характеристики
Дупиксент появился на фармацевтическом рынке сравнительно недавно, поэтому данные о механизме действия, распределении и других особенностях влияния средства обновляются и дополняются.
Фармакодинамика
Дупилумаб — рекомбинантное человеческое моноклональное антитело, избирательно связывающий рецепторы α-субъединицы интерлейкина-4 (IL-4RA). Таким образом средство блокирует выработку Т-лимфоцитами хелперами (Th2) синтез цитокинов IL-4 и IL-3, играющих основную роль в патогенетическом развитии атопического дерматита, экземы и ряда других заболеваний.
В единичных случаях отмечают образование антител (у 2% пациентов). Такое осложнение связывают со слишком низкой концентрацией вещества в крови и сопутствующим применением кортикостероидов.
Особенности фармакокинетики
Фармакокинетика описана на основании результатов клинических исследований. После подкожного введения биодоступность средства составляет порядка 65%. Равновесная концентрация достигается к 16 неделе применения в рекомендованной дозировке. Объем распределения — до 5 л.
Пути метаболизма до конца не известны. Допускают, что, как и другие иммуноглобулины, средство подвергается биохимическим превращениям и распадается на простые по химической структуре пептиды и аминокислоты. Остаточные следы Дупилумаба обнаруживают спустя 13 недель после введения последней дозы.
Показатели фармакокинетики у отдельных категорий пациентов
В соответствии с представленными разработчиком и производителем данными при применении Дупилумаба у некоторых больных нужно учитывать такие аспекты:
- Пол. Не влияет на распределение и биодоступность препарата.
- Возраст. Параметры фармакокинетики не отличаются у пациентов старше 65 лет.
- Поражение почек. Клинических исследований не проводилось.
- Поражения печени. В испытания не были включены пациенты с патологиями печени.
Установлено, что у больных, страдающих от избыточного веса, общая концентрация ниже. Но эта разница незначительна и не требует коррекции дозировки средства.
Показания к применению
Дупилумаб предназначен для лечения тяжело или умеренно протекающего атопического дерматита, резистентного к действию топических кортикостероидов. Средство назначают пациентом с противопоказаниями к проведению «классической» терапии. На фоне введения можно дополнительно принимать лекарства из группы глюкокортикостероидов.
Данные клинических исследований позволяют предположить, что в ближайшее время Дупилумаб будут назначать при бронхиальной астме, экземе, полипозном синусите и эозинофильном эзофагите.
Противопоказания к применению
Единственным ограничением к назначению Дупилумаба служит индивидуальная непереносимость вещества. С осторожностью средство применяют при заболеваниях печени и почек.
Данных о безопасности использования при беременности нет. Известно, что соединение не проникает через плацентарный барьер и при введении обезьяне не оказывало токсического воздействия на плод, не вызывало преждевременных родов или самопроизвольного выкидыша. Также неизвестно, влияет ли Дупилумаб на младенца при лечении на фоне грудного вскармливания. Безопасность применения средства у детей и подростков младше 18 лет не установлена.
Особенности дозировки
Начальная доза составляет 0,6 г. Затем препарат вводят с интервалом в 7 дней по 0,3 г.
Побочные реакции
На фоне использования возможны такие осложнения:
- головные боли;
- конъюнктивит;
- обострение герпетической инфекции;
- снижение уровня эозинофилов;
- блефарит;
- ощущение сухости конъюнктивы.
Часто отмечают покраснение, отек и зуд в области инъекции. У единичных пациентов регистрировали развитие сывороточной болезни.
Лабораторные показатели
При заболеваниях пищеварительного тракта и мочевыделительной системы необходим контроль функции печени и почек. Регулярно проводят анализ крови для оценки концентрации эозинофилов.
Лекарственные комбинации
Во время применения Дупилумаба пациентам противопоказана вакцинация. С осторожностью средство назначают параллельно с препаратами, влияющие на активность фермента цитохрома Р450.
Передозировка
О случаях передозировки неизвестно. Но при введении избыточного объема рекомендуют наблюдение за пациентами. При необходимости проводят симптоматическую терапию.
Пути введения
Дупилумаб предназначен для подкожного введения в область живота (исключая зону диаметром 10 — 15 см вокруг пупка), переднюю поверхность бедра, плеча. Техника выполнения инъекции не сложна, поэтому укол можно делать самостоятельно в домашних условиях.
Меры предосторожности
Перед введением раствор следует оставить на 30 — 45 минут до достижения комнатной температуры. При этом шприц со средством запрещено нагревать, оставлять под прямыми солнечными лучами. Делать инъекции нужно только на участках чистой, неповрежденной кожи без сыпи, микроповреждений, следами травм.
Чтобы исключить инфицирование места прокола, перед процедурой необходимо вымыть руки, избегать прикосновения к игле шприца. Для обработки эпидермиса используют ватный тампон или диск, смоченный в антисептике (медицинском спирте). Запрещено повторное применение одного и того же шприца.
При развитии тяжелых побочных реакций (сывороточной болезни, поражения органов зрения) принимают решение о прекращении лечения.
Влияние на управление транспортом
Дупилумаб не влияет на способность к концентрации внимания.
Совместимость с алкоголем
Потребление спиртного на фоне лечения противопоказано.
Условия хранения
Средство хранят при температурном режиме 2 — 8°С не больше 1,5 лет с момента даты выпуска.
Препараты на основе Дупилумаба
Единственным лекарством, содержащим данное действующее вещество, является средство Дупиксент, выпускаемое компанией Sanofi. Препарат производится в виде наполненных раствором шприцев, уже готовых к применению. Пациенту достаточно вскрыть упаковку и сделать укол. Дозировка активного вещества — 0,3 г на 2 мл раствора.
Стоимость лекарственного средства
Цена упаковки Дупиксента, содержащего два шприца с раствором, составляет примерно 1800 — 1850 евро.
Как и где купить
Дупилумаб не зарегистрирован на территории России, поэтому в обычных аптеках Москвы, Санкт-Петербурга и других городов купить лекарство нельзя. Но средство есть в продаже в интернет — магазинах, торгующих медикаментами, привезенными напрямую из Европы.
Заказ можно оформить непосредственно через сайт или в телефонном режиме. Вопрос предоплаты или наложенного платежа обговаривается дополнительно. Посредник обеспечивает доставку из Германии с соблюдением температурного режима в Москву и далее к покупателю.
Отзывы врачей и пациентов
Константин Игоревич Кириенко, дерматолог
Появление Дупилумаба — настоящее спасение для пациентов, страдающих от атопического дерматита. Ранее применяемые антигистаминные средства, кортикостероиды не оказывали должного результата и часто вызывали побочные реакции. Нередко осложнения вынуждали прекратить лечение, не добившись нужного эффекта. Но введение Дупиксента гарантирует исчезновение всех симптомов заболевания. Дополнительным преимуществом является возможность использования препарата при беременности.
Андрей, 34 года
Атопический дерматит диагностировали еще в школе, и с тех пор я вынужден постоянно принимать кучу различных лекарств. Но в какой-то момент эти медикаменты перестали «работать», что поставило под угрозу как профессиональную карьеру, так и личную жизнь. Доктор предложил попробовать новое средство Дупилумаб. Мне полегчало уже после первой дозы, лечусь несколько месяцев, эффект потрясающий.
Условия отпуска из аптек
За рубежом Дупилумаб продается строго по рецепту врача. Поэтому для самостоятельного приобретения нужно заранее взять у доктора международный рецептурный бланк. При заказе через официальных посредников рецепт не понадобится.
Источник
