Наследственная предрасположенность к атопическому дерматиту

Тот факт, что определить риск развития атопических заболеваний можно на основе информации о генетической предрасположенности, не вызывает сомнения благодаря большому количеству исследований в этой области. Так, давно доказано, что атопия у обоих родителей указывает на чрезвычайно высокий риск подобных заболеваний и для ребенка. Исследования и клинические наблюдения дают основание утверждать, что генетическая предрасположенность к атопии зависит от многих факторов: чаще всего выделяют существенную роль интерлейкинов (в частности, IL-4 и IL-13), клеток Лангерганса, дендритных клеток.

Однако при всем разнообразии атопических заболеваний (аллергический ринит, аллергический конъюктивит, крапивница и многие другие) абсолютно доказанной можно считать только высокую вероятность наследования респираторной аллергии (бронхиальной астмы). У пациентов, страдающих этой болезнью, выделен конкретный ген атопиии.

В данной статье мы рассматриваем генетические основы атопического дерматита. Сейчас активно ведутся молекулярно-генетические исследования, целью которых является поиск главного локуса этого заболевания.  В этой статье мы коснемся трех основных вопросов касательно наследуемости  атопического дерматита, ответы на которые важны для практикующего врача — дерматолога или косметолога.

Доказано ли, что атопический дерматит — наследуемое заболевание?

Клинические исследования, касающиеся вопроса генетической предрасположенности к атопическим заболеваниям, в большинстве своем проводились с помощью близнецового метода генетики. Так, согласно данным, собранным детским врачом-аллергологом Шульцем-Ларсеном, конкордантность атопического дерматита у монозиготных и дизиготных близнецовых пар составляет 73% против 23% соответственно.

Еще одним методом исследования атопических дерматитов является генеалогический, в частности, на основе родительского анамнеза. В связи с этим можно упомянуть исследование Uehara and Kimura, согласно которому, у 60% взрослых с данным заболеванием им страдали и их дети.

Таким образом, несколько десятков независимых клинико-статистических исследований косвенно указывают на наличие генетической предрасположенности к возникновению атопических болезней. Все подобные заболевания связаны с определенной иммунной реакцией на аллергены (антигены).

Можно ли утверждать о наличии предрасположенности не только к атопическим заболеваниям в целом, но и конкретно к атопическому дерматиту?

Несмотря на упомянутые выше клинические исследования, остается открытым вопрос: можем ли мы на их основе сделать вывод о генетических основах непосредственно атопического дерматита? Или же тот факт, что “мишенью” заболевания оказывается именно кожа, не определяется конкретным проявлением аллергии у родителей и в предыдущих поколениях?

В уже упомянутом выше исследовании  Uehara and Kimura (были обследованы 270 родителей с атопическими заболеваниями) была выявлена также следующая закономерность. В случае, если у обоих родителей наблюдался именно атопический дерматит, частота его выявления у детей составила 81%. Этот процент снижался до 59%, если у второго из родителей был выявлен не дерматит, а респираторная атопия. В тех же случаях, когда второй родитель не страдал никакими атопическими заболеваниями, процент детей с атопическим дерматитом составлял 56%.

Проведенное в 1992 году исследование генетических основ риска атопии у школьников показало: odds ratio (отношение шансов развития, OR)  атопического дерматита составил 3.4 у тех школьников, один из родителей которых страдал именно этим заболеванием. В тех случаях, если у родителя наблюдался другой тип аллергического заболевания, OR атопического дерматита значительно снижался — до 1.5 при бронхиальной астме и 1.4 при аллергических ринитах.

Эти исследования, также как и десятки других, позволяют нам утверждать, что существует непосредственная предрасположенность не просто к атопическим заболеваниям в целом, а конкретно к атопическому дерматиту.

Какова практическая ценность знаний о наследуемости этого заболевания?

Что именно даёт информация о генетической предрасположенности к возникновению атопического дерматита, если говорить о работе практикующего педиатра? Теперь врач может:

• определять степень вероятности при диагностике заболевания у ребенка: такая вероятность возникает при наличии у родителей любого вида атопических заболеваний и существенно возрастает, если один или два родителя страдают именно атопическим дерматитом. В случае, если оба родителя больны, вероятность является максимальной.

• рекомендовать уместные профилактические меры для детей, попадающих в группу риска по возникновению атопического дерматита, даже в тех случаях, если у него еще не проявились симптомы заболевания. При этом рекомендации врача будут иметь под собой доказательную базу, обосновывающую эти рекомендации перед родителями.

• ориентироваться на самые эффективные подходы к терапии заболевания, которые основаны на знаниях о молекулярно-генетических истоках его возникновения.

[42-034]
Предрасположенность к атопическому дерматиту

8910 руб.

Атопический дерматит – аллергическое заболевание кожи, возникающее, как правило, в раннем детском возрасте у лиц с наследственной предрасположенностью к атопическим заболеваниям с хроническим рецидивирующим течением, характеризующееся кожным зудом и обусловленное гиперчувствительностью как к аллергенам, так и к неспецифическим раздражителям. В результате данного анализа в соответствии с выявленными генотипами составляется заключение, включающее оценку генетического риска развития атопического дерматита.

Синонимы русские

Генетическая предрасположенность к аллергическим кожным реакциям, предрасположенность к диффузному нейродермиту, предрасположенность к АтД.

Синонимы английские

Genetic predisposition to atopic dermatitis.

Метод исследования

Автоматическое секвенирование ДНК.

Какой биоматериал можно использовать для исследования?

Венозную кровь, буккальный (щечный) эпителий.

Как правильно подготовиться к исследованию?

Специальной подготовки не требуется.

Подробнее об исследовании

Атопический дерматит – хроническое аллергическое заболевание кожи, возникающее, как правило, в раннем детском возрасте у лиц с наследственной предрасположенностью к атопическим заболеваниям с хроническим рецидивирующим течением, характеризующееся кожным зудом и обусловленное гиперчувствительностью как к аллергенам, так и к неспецифическим раздражителям. Атопический дерматит является мультифакторным заболеванием, то есть его начало, течение и степень тяжести обусловлены взаимодействием ассоциированных с ним генов и факторов окружающей среды.

Барьерная функция рогового слоя – это не только механическая защита, а также сложная биосенсорная функция полупроницаемой мембраны, поддерживающей водный балланс.

Нарушение барьерной функции кожи при атопическом дерматите обусловлено мутациями в гене, кодирующем филаггрин (FLG) и находящемся в эпидермальном дифференцировочном комплексе.

Филаггрин – основной белок, участвующий в дифференцировке клеток эпидермиса и осуществлении его барьерной функции. Продукты деградации филаггрина – основные компоненты естественного увлажняющего фактора кожи. В роговом слое молекулы филаггрина, богатые аргинином, деиминизируются, превращая положительно заряженные аргининовые остатки в нейтральный цитруллин, выходят из связи с кератином и деградируют на составляющие аминокислоты, в том числе пирролидонкарбоксильную и урокаиновую кислоты. В тех случаях, когда количество филаггрина уменьшено, как при атопическом дерматите, или отсутствует, как при ихтиозе, качество кожного барьера ухудшается из-за неспособности рогового слоя сохранять влагу. Трансэпидермальная потеря воды повышена у пациентов с атопическим дерматитом и мутацией гена филаггрина.

Основными критериями для постановки диагноза являются:

• ранний возраст начала заболевания;
• атопия – отягощенный семейный анамнез;
• ксероз;
• зуд;
• экзема (острая, подострая, хроническая), которая характеризуется хроническим или рецидивирующим течением;
• специфическое расположение у различных возрастных групп.

Локализация гена – 1q21.3.

Филаггрин – белок, играющий ключевую роль в образовании корнифицированного эпителия и формировании эпидермального барьера, защищающего организм от воздействия различных токсических соединений. Он образуется в результате протеолитического процессинга белка профилаггрина – главного компонента кератогиалиновых гранул кератиноцитов. Инактивирующие мутации в гене филаггрина (FLG) приводят к развитию ихтиоза и атопического дерматита. Изменения экспрессии филаггрина обнаружены при заболеваниях с нарушением кератинизации. При атопическом дерматите нарушается работа эпидермального барьера: присутствуют дефекты филаггрина, повышается активность серинпротеазы и снижается количество и разнообразие фракций церамидов.

Превращение профилаггрина в филаггрин происходит под воздействием дефосфорилирования и протеолитического расщепления ферментом мальтриптазой. Это расщепление контролируется концентрацией ионов кальция и серинпротеазой. Белок филаггрин обеспечивает взаимодействие и сцепление между корнеоцитами и отвечает за стойкость цитоскелета. Нарушение в структуре этого белка приводит к ослаблению связей между корнеоцитами, усилению трансэпидермальной потери воды и легкому проникновению патогенных агентов в более глубокие слои кожи. В самых поверхностных слоях роговых чешуек филаггрин распадается на свободные аминокислоты, урокаиновую и пирролидонкарбоксильную кислоты, известные как натуральный увлажняющий фактор (НУФ/NMF). Он притягивает воду, а кислотная pH обеспечивает буферные свойства рогового слоя, негативно действует на бактерии и стимулирует отшелушивание ороговевших клеток.

Нарушение барьерной функции рогового слоя, связанное с недостаточностью филаггрина при атопическом дерматите, может приводить к следующему:

• нарушение связи между кератиноцитами;
• повышение чрескожной абсорбции;
• усиление обезвоживания (дегидратация);
• защелачивание кожи;
• снижение буферной способности кожи;
• повышение активности протеаз;
• снижение антимикробной функции.

Когда назначается исследование?

• При поиске причинного аллергена при кожном зуде, поражениях кожи.
• При связи проявлений аллергии с психоэмоциональными факторами, климатическими факторами (обострение в холодное время года).
• Если оба родителя пациента имеют атопический дерматит (в 81 % случаев у их ребенка также диагностируется это заболевание).
• При хейлите.
• При начале аллергических проявлений в раннем возрасте и их рецидивирующем характере.

Для чего используется исследование?

• Для установления причины аллергических реакций (часто у детей).
• Для установления риска развития атопических заболеваний.
• Для принятия своевременных мер по первичной и вторичной профилактике атопического дерматита в семьях, имеющих предрасположенность к нему.

Что означают результаты?

В соответствии с выявленными генотипами составляется заключение, включающее оценку генетического риска и общие рекомендации.

Генетические маркеры

• R501X
• 2282del4
• R2447X
• S3247X



Кто назначает исследование?

Дерматолог, педиатр, аллерголог-иммунолог.

Литература

• Morar N., Cookson W.O. et al. Filaggrin mutation in children with severe atopic dermatitis. J Invest Dermatol 2007.
• Ginger R.S., Blachford S., Rowland J. et al. Filaggrin repeat number polymorphism is associated with a dry skin phenotype. Arch Dermatol Res 2005.
• Smith F.J.D., Irvine A.D., Terron-Kwiatkowski A. et al. Loss-of-function mutations in the gene encoding filaggrin cause ichthyosis vulgaris. Nat Genet 2006.
• Palmer C.N.A., Irvine A.D., Terron-Kwiatkowski A. et al. Common loss-of-function variants of the epidermal barrier protein filaggrin are a major predisposing factor for atopic dermatitis. Nat Genet 2006.
• Marenholz I., Nickel R., Ruschendorf F. et al. Filaggrin loss-of-function mutation predispose to phenotypes involved in the atopic march. J Allergy Clin Immunol 2006.