Норма герпес igg в крови
Герпес – одна из самых распространенных вирусных инфекций. По данным организации ВОЗ, до 98% населения мира заражено герпесвирусами разного типа и являются бессимтомными носителями. Герпетическая инфекция вызывает нестерильный иммунитет и относится к оппортунистическим заболеваниям. После выздоровления патоген находится в клетках спинномозговых ганглиев в латентном состоянии в течение всей жизни человека. Обострение заболевания возникает на фоне снижения иммунных сил организма. В большинстве случаев, герпес вирус не оказывает негативного влияния на здоровье. Тяжелые формы болезни с генерализацией патологического процесса характерны при иммунодефицитах. Анализ крови на герпес проводят для диагностики заболевания и контингенту лиц с высоким риском появления осложнений герпетической инфекции.
Типы вируса герпеса
В настоящее время выделены и изучены 8 типов герпеса, самыми распространенными из которых являются первые 3 разновидности инфекции.
Для анализа крови на герпес сдается венозная кровь.
- Тип 1 – вирус простого лабиального герпеса. Широко распространен среди населения разных стран мира. Заражение происходит в раннем детском возрасте. Патоген вызывает появление характерной пузырьковой (везикулярной) сыпи с серозным содержимым на слизистой ротовой полости, коже губ и лица. Передается преимущественно контактно-бытовым и воздушно-капельным путем.
- Тип 2 – вирус простого генитального герпеса. Заражение происходит при незащищенных сексуальных контактах. Новорожденные инфицируются во время прохождения по родовому каналу матери. Патоген вызывает формирование везикулярной сыпи на коже наружных половых органов, промежности, внутренней поверхности бедер, слизистой оболочке мочеиспускательного канала, влагалища, шейки матки.
- Тип 3 – герпесвирус, который в детском возрасте вызывает ветряную оспу, а при обострении заболевания у взрослых пациентов – опоясывающий лишай. Заражение происходит воздушно-капельным и контактно-бытовым путем. При ветрянке на коже лица, конечностей и туловища формируются отдельно расположенные крупные пузырьки на гиперемированном основании кожи. При опоясывающем герпесе высыпания образуются чаще в межреберных промежутках с одной стороны тела, болезненные, мелкого размера, склонные к слиянию между собой.
- Тип 4 – вирус Эпштейн-Барра. Вызывает развитие инфекционного мононуклеоза. Заражение происходит контактно-бытовым, воздушно-капельным, гематрансфузионным путем (при переливании крови), во время пересадки костного мозга и внутренних органов. Заболевание протекает с лихорадкой, герпангиной, увеличением лимфатических узлов, селезенки, печени.
- Тип 5 – цитомегаловирус. Вызывает мононуклеозоподобный синдром с поражением лимфоидной ткани, как при инфицировании вирусом Эпштейн-Барра. В тяжелых случаях развиваются генерализованные формы болезни с поражение висцеральных органов, нервной системы, органа слуха и зрения. Заражение происходит трансплацентарным, контактным, гемотрасфузионным путем, при пересадке органов.
- Тип 6 – герпесвирус, который в детском возрасте вызывает внезапную экзантему, а у взрослых пациентов – злокачественные заболевания (лимфому, лимфосаркому).
- Тип 7 – приводит к появлению синдрома хронической усталости.
- Тип 8 – герпесвирус, который чаще встречается у больных СПИД и ассоциирован с саркомой Капоши.
Каким методом диагностировать тот или иной тип патогена решает врач в каждом конкретном случае. Наиболее часто исследуют кровь, реже другие биологические жидкости организма.
Методы исследования крови на герпес
Анализ крови на герпес проводят для выявления непосредственно генетического материала (ДНК) возбудителя и маркеров его присутствия в организме. Применяют иммунологические методы – ИФА, молекулярно-биологические – ПЦР, культуральные – посев биологической жидкости на питательные смеси.
Иммунологическая диагностика
ИФА (иммуноферментный анализ) – это лабораторный метод обследования, который выявляет в крови антитела к герпесвирусу. После проникновения патогена в организм иммунная система синтезирует специфические иммуноглобулины, направленные на уничтожение возбудителя инфекции. В первые 7-10 дней вырабатываются ранние антитела – иммуноглобулины класса М (Ig M). В более поздний период в крови появляются иммуноглобулины класса G (Ig G), которые выполняют функцию иммунологической памяти. При повторном заражении или обострении болезни, антитела класса G приводят к быстрому иммунологическому ответу.
Расшифровка анализа крови на герпес методом ИФА:
- Ig M (+), Ig G (-) – первичное заражение, острая фаза инфекционного процесса;
- Ig M (+), Ig G(+) – разгар заболевания при первичном заражении или обострении заболевания;
- Ig M (-), Ig G(+) – латентное течение инфекции;
- Ig M (-), Ig G(-) – нет заражения инфекцией.
Существует качественный серологический метод, который обнаруживает антитела в крови, и количественный метод – выявляет титр антител для определения уровня иммунитета к возбудителю.
При обнаружении в крови Ig G определяют авидность антител – способность связываться с герпесвирусом.
- Авидность низкая (менее 40%) – свидетельствует в пользу острого процесса.
- Авидность сомнительная (40-60%) – назначают повторно обследование через 7-10 дней.
- Авидность высокая (более 60%) – свидетельствует в пользу периода выздоровления.
Иммунологическая диагностика всегда назначается для выявления инфекционных заболеваний, в том числе при герпесе. Для обследования делают забор венозной крови в утренние часы на голодный желудок после воздержания от приема пищи в течение 8-10 часов. Специальной подготовки диагностика не требует.
Молекулярно-биологическая диагностика
Методом ПЦР (полимеразной цепной реакцией) определяют присутствие в крови фрагментов генетического материала (ДНК) патогена. Анализ обладает высокой степенью информативности и специфичности, редко дает ложные результаты. Обследование крови на вирус герпеса методикой ПЦР позволяет обнаружить ничтожно малое количество возбудителя в организме.
Каким методом диагностировать тот или иной тип патогена решает врач в каждом конкретном случае.
Выделенный фрагмент ДНК подвергают многократному копированию (амплификации) при помощи праймеров и фермента ДНК-полимеразы. В результате получают достаточное количество генетического материала для определения видовой принадлежности. Полимеразную реакцию проводят в режиме реального времени, что помогает определить активность и тяжесть патологического процесса.
Расшифровка анализа методом ПЦР:
- отрицательный – в крови не выявлена ДНК герпесвируса;
- положительный – в крови найдены фрагменты ДНК герпесвируса.
В латентную фазу герпетической инфекции патоген не обнаруживают в крови. Диагностику заболевания проводят несколькими методами исследования – ПЦР и ИФА. Для анализа делают забор венозной крови натощак.
Для определения защитных сил организма при герпесе может назначаться анализ на иммунный статус.
Культуральный метод
Посев на питательные среды или культуральный метод обладает высокой степенью информативности и не дает ложных результатов диагностики. Тем не менее, обследование проводят довольно редко в связи с высокой стоимостью и длительным периодом ожидания результатов (10-14 дней). Вирусы могут расти и размножаться только в живых тканях. Посев патогена проводят на куриные эмбрионы, после анализируют повреждение клеток питательной среды при рассмотрении под микроскопом. Для исследования берут венозную кровь после воздержания от приема пищи в течение 8-10 часов.
Иммунологический статус
Как герпес ведет себя в организме, зависит от работы иммунной системы. Крепкий иммунитет держит вирус под контролем в латентном состоянии, это не приносит вреда здоровью. При угнетении защитных сил организма вырабатывается недостаточное количество антител, что позволяет патогену активно размножаться и поражать новые клетки. Это ведет к прогрессированию болезни, генерализации инфекционного процесса, развитию тяжелых осложнений.
Для исследования работы иммунной системы назначают анализ на определение иммунологического статуса. Диагностика позволяет выявить количество иммунокомпетентных клеток и их соотношение, возможность вырабатывать иммуноглобулины. При обнаружении нарушений в работе иммунной системы назначают иммуностимулирующие лекарственные препараты. Укрепление иммунитета способствует снижению частоты рецидивов заболевания и риска перехода инфекции в тяжелую форму.
Другие анализы на выявление герпеса
Существует ряд обследований, которые реже применяются для диагностики герпетической инфекции в отечественных лабораториях. Методики используют в частных клиниках, обычно исследования назначают в европейских и американских больницах.
- Дот-гибридизация – методика напоминает ПЦР диагностику.
- Покит – разновидность экспресс-диагностики вирусов простого герпеса.
- Вестерн-блот – применяется при беременности и в научных исследованиях.
- Херпеселект – высокоинформативный метод, часто назначается в период вынашивания плода.
Комплексная диагностика герпетической инфекции позволяет точно определить тип возбудителя и тяжесть течения заболевания.
Обследование крови на герпесвирус назначает врач. Специалист расшифровывает результаты диагностики, объясняет, как сдавать анализ, назначает лечение.
Источник
Проявлениями вируса являются характерные пузырьковые высыпания на слизистых оболочках и коже. На их месте через некоторое время образуются мелкие язвочки, затем – корочки. В области, где должны появиться высыпания, вначале возникает жжение и зуд. Для герпеса характерна выраженная болезненность в области высыпаний.
Вирус герпеса распространяется по нервным окончаниям и не удаляется из организма полностью даже после курса лекарственной терапии. Он способен существовать в активном и «спящем» состоянии.
Вирусы простого герпеса 2 и 1 типов передаются половым путём и контактно, даже в случае, когда симптомы заболевания у носителя ещё не заметны. На ранних стадиях инфицирования симптомы обычно совсем отсутствуют, поэтому поставить диагноз на начальных этапах можно только лабораторно. Первичное заражение вирусом чаще всего происходит в детстве, ещё в дошкольном возрасте.
У женщин генитальный герпес появляется обычно на половых губах и на шейке матки, реже – в области промежности. У мужчин пузырьки возникают на коже и слизистой оболочке полового члена, а также внутри уретры и прямой кишки.
Зачем делать анализы на вирус простого герпеса 1 и 2 типов?
Вирус простого герпеса 2 и 1 типа не только является причиной неприятных с косметической точки зрения высыпаний. Он также служит причиной выраженного болевого синдрома (например, по ходу нервных стволов в области высыпаний), общей слабости и поражения центральной нервной системы.
Поэтому важно знать о наличии данного вируса в организме, чтобы обеспечить необходимую профилактику обострений инфекции и своевременное полноценное лечение. Эти меры позволят предотвратить осложнения, связанные с активным прогрессированием герпетической инфекции.
Опасность вируса простого герпеса 2 и 1 типов в том, что на фоне снижения иммунитета, от которого в разные периоды жизни не застрахован ни один человек, происходит активация инфекции. Активность вируса может привести к тяжёлым осложнениям вроде поражения лицевого, слухового и других черепных и спинномозговых нервов.
Вирус простого герпеса 2 и 1 типов может серьёзно угрожать беременной женщине и будущему ребёнку. Встречается внутриутробная инфекция с тяжёлыми последствиями для нервной системы. Реактивация инфекции во время беременности способна привести к её патологическому течению или преждевременному прерыванию.
Когда нужно делать анализы на антитела к простому герпесу?
Анализ на антитела к вирусу простого герпеса 1 и 2 типов (IgG, IgM), а также анализ на ДНК вируса, желательно проводить в следующих случаях:
• Если возникают мелкие пузырьки на коже или слизистых оболочках;
• При ВИЧ-инфекции или иммунодефиците неизвестного происхождения;
• Появление жжения, отёчности и высыпаний в области мочеполовых органов может указывать на вирус простого герпеса 2 типа. Определение антител к вирусу простого герпеса 2 типа класса IgG и другие методы могут помочь в дифференциальной диагностике инфекций мочеполовой системы;
• При подготовке к беременности (желательно сдать анализ на антитела к простому герпесу обоим партнёрам);
• При наличии признаков внутриутробного инфицирования ребёнка или фето-плацентарной недостаточности и др.
Диагностика
Анализы на антитела к вирусу простого герпеса 2 и 1: IgG, IgM
Учитывая высочайшую частоту инфицирования, антитела к вирусу простого герпеса обнаруживаются у подавляющего большинства людей (больше 90 %) во всём мире. Однако титр антител и его изменение за определённый период может дать намного больше информации, важной для лечения вируса простого герпеса 2 и 1 типа.
Антитела к простому герпесу Ig M и Ig A сохраняются в крови недолго – примерно в течение 1-2 месяцев. Единственный сохраняющийся в крови всю жизнь тип антител к вирусу простого герпеса 1 и 2 – это IgG.
Антитела к простому герпесу Ig M являются маркёрами первичного заражения. При первичном заражении вирусом простого герпеса 2 и 1 типа может нарастать титр IgG. Если анализы были взяты с интервалом в 10-12 дней, титр антител IgG к вирусу герпеса может увеличиваться в четырёхкратном размере.
В случае рецидивирующего течения инфекции антитела к вирусу простого герпеса 1 и 2 IgG являются очень высокими. Это указывает на постоянную антигенную стимуляцию организма. Про обострение болезни говорят также появившиеся в сыворотке крови IgM.
Расшифровка анализов на антитела к вирусу простого герпеса 1 и2 типа
• IgG бывает повышен при хронической герпетической инфекции. Если антитела к герпесу IgG повышаются более чем на 30% при повторном исследовании через временной интервал в 10 дней, можно думать об активации инфекции. Если титр антител IgG к вирусу герпеса при повторных исследованиях снижается – это свидетельствует об успешности лечения и «угасании» инфекции.
Повышенные антитела к герпесу класса IgG могут указывать на внутриутробную инфекцию или вероятность её развития. Если исследование было впервые выполнено во время беременности, то судить по нему о вероятности не стоит, пока не будут проведены повторные исследования. Если же антитела IgG к вирусу простого герпеса 2 и 1 типов обнаруживались в крови и до беременности, то вероятность внутриутробной инфекции мала.
• IgA появляется в крови спустя 14 и более дней после инфицирования вирусом герпеса и не имеет решающего значения в диагностике.
• Класс IgM – первые антитела, которые появляются после инфицирования вирусом простого герпеса 2 и 1 типов в течение двух недель. Положительный результат анализа заставляет думать об острой герпетической инфекции или об активации хронической. В последнем случае IgM не всегда появляется в сыворотке крови, здесь большее значение имеет концентрация антител к герпесу класса IgG.
Отрицательный результат анализа может указывать на отсутствие инфицирования. Однако такой же результат теста бывает в первые дни заражения герпесом или при хронической неактивной инфекции.
Определение ДНК вируса простого герпеса 1 и 2 типов
Исследование проводится с помощью высокочувствительной методики ПЦР (полимеразная цепная реакция). ДНК вируса определяют при исследовании соскоба из уретры, забора утренней порции мочи или спинномозговой жидкости. Если в результате анализа были обнаружены фрагменты ДНК вируса простого герпеса 2 или 1 типа – это говорит о наличии герпетической инфекции. Если вирусная ДНК не обнаружена, значит, она отсутствует во взятом образце, либо всё-таки находится там в концентрации ниже границы чувствительности теста.
В Lab4U с помощью лабораторных методов можно точно установить наличие вируса простого герпеса 2 и 1 типов, а также составить впечатление о течении инфекционного процесса и возможных осложнениях. Всё это даёт врачу ценную информацию, которая помогает в диагностике и выборе схемы лечения.
Источник
Авидность антител IgG к вирусу простого герпеса I и II типов – общая стабильность связывания антител с антигенами вируса, которая характеризуется низкоавидными антителами IgG в первые недели и месяцы после первичного инфицирования, их постепенным исчезновением из крови и заменой на высокоавидные антитела IgG, что позволяет благодаря определению индекса авидности отличить первичную инфекцию от рецидива.
Данный анализ используется для подтверждения или исключения недавнего первичного инфицирования вирусом простого герпеса I или II типа, дифференциальной диагностики первичного инфицирования герпес-вирусной инфекцией и реактивации хронической или латентной инфекции, оценки риска передачи герпетической инфекции плоду или новорождённому и развития связанным с вирусом осложнений.
Назначается при выявлении положительных и сомнительных результатов определения IgG- и IgM-антител к вирусу простого герпеса, при обследовании беременных с подозрением на первичное инфицирование герпес-вирусом.
Какие тесты входят в данный комплекс:
- Herpes Simplex Virus 1/2, IgG
- Определение авидности IgG к Herpes simplex virus 1/2
Синонимы русские
Авидность, антитела класса G, ВПГ-1, ВПГ-2, герпес-вирус человека, тип 2, герпес-вирус человека, тип 1.
Синонимы английские
Нerpes simplex virus type 1 (HSV-1); Нerpes simplex virus type 2 (HSV-2), HSV avidity antibodies (IgG).
Метод исследования
- Хемилюминесцентный иммуноферментный анализ — Herpes Simplex Virus 1/2, IgG;
- иммуноферментный анализ — определение авидности IgG к Herpes simplex virus 1/2.
Какой биоматериал можно использовать для исследования?
Венозную кровь.
Как правильно подготовиться к исследованию?
- Не курить в течение 30 минут до исследования.
Общая информация об исследовании
Герпетическая инфекция (ГИ) может формировать тяжелую патологию у детей и взрослых, особенно у иммунодефицитных лиц. Наибольшую опасность это заболевание представляет для беременных женщин, у которых в результате первичной инфекции может произойти самопроизвольный выкидыш либо родиться ребенок с тяжелыми пороками развития. Важной задачей для врача является определение сроков инфицирования беременной. Кроме того, определение формы герпетической инфекции (первичная, рецидивирующая) важно с точки зрения выбора тактики лечения. Серологические тесты, в которых у обследуемых лиц определяют наличие антител к вирусу простого герпеса (ВПГ), позволяют выявлять в крови первично инфицированного ВПГ человека специфические иммуноглобулины класса М (ВПГ-IgM) через 4-6 дней, иммуноглобулины класса G (ВПГ-IgG) через 10-14 дней с момента клинических проявлений заболевания. Продукция IgM достигает максимального значения на 15-20-е сутки. IgM сохраняются в организме человека недолго (1-2 месяца), а IgG – всю жизнь на высоком уровне. Это обусловлено тем, что ВПГ относится к возбудителям, которые могут персистировать в организме человека неограниченно долго (пожизненно) в латентной форме. Рецидивирующий герпес обычно протекает на фоне высокой концентрации IgG, что свидетельствует о постоянной антигенной стимуляции организма больного. Однако следует иметь в виду, что далеко не всегда высокие титры коррелируют с активностью инфекционного процесса. Появление IgM у таких больных говорит об обострении болезни. IgM к ВПГ могут образовываться как при первичном инфицировании, так и при реинфекции и при реактивации вируса. Таким образом, выявление специфических IgM не является надежным и достоверным доказательством первичной герпетической инфекции. Кроме того, отсутствие IgM и/или динамики титров специфических IgG могут быть обусловлены поздним сроком взятия крови с момента инфицирования или неадекватным иммунным ответом, связанным с нарушениями иммунной системы.
Данное исследование позволяет определить антитела IgG к 1-му и 2-му типу вируса простого герпеса в сыворотке крови. Антитела IgG к вирусу простого герпеса 1-го или 2-го типа обнаруживают у 80-90 % взрослых людей, поэтому однократное их определение не имеет клинического значения. Важно наблюдать за динамикой изменения их уровня. При острой инфекции или реактивации вируса выявляется нарастание уровня антител IgG. Антитела IgG могут циркулировать пожизненно. 4-кратное нарастание уровня антител при исследовании в парных сыворотках, взятых с интервалом 7-10 суток, свидетельствует о рецидивирующей герпетической инфекции. Определение IgG в сыворотке крови к вирусу простого герпеса 2-го типа показано всем беременным, так как установлено, что инфицированные имеют в 2-3 раза больший риск спонтанного аборта и инфицирования новорождённого по сравнению с интактными пациентами.
При инфицировании вирусом простого герпеса 1-го и/или 2-го типа концентрации антител IgG на ранних стадиях инфекции могут не обнаруживаться. Уровни антител могут быть очень низкими или необнаруживаемыми в периоды между реактивациями. В подобных ситуациях можно получить отрицательный результат даже при наличии предшествующего контакта с вирусом.
Определение авидности IgG – характеристика прочности связи специфических антител с соответствующими антигенами (определяется числом связывающих участков и силой связывания). Высокая авидность специфических IgG-антител позволяет исключить недавнее первичное инфицирование. Определение индекса авидности IgG к вирусу простого герпеса 1-го и 2-го типа позволяет уточнить сроки инфицирования и дифференцировать первичную герпетическую инфекцию от обострения хронической или латентно текущей инфекции.
Вирус простого герпеса 1-го типа. Наиболее частые клинические проявления:
- орально-фациальные поражения;
- афтозно-язвенный стоматит;
- лабиальный герпес;
- герпетический дерматит;
- герпетиформная экзема;
- кератит;
- конъюнктивит;
- энцефалит.
Вирус простого герпеса 2-го типа. Наиболее частые клинические проявления:
- генитальные поражения слизистых;
- менингит.
- Для подтверждения или исключения недавнего первичного инфицирования вирусом простого герпеса 1-го или 2-го типа;
- для дифференциальной диагностики первичного инфицирования герпес-вирусной инфекцией и реактивации хронической или латентной инфекции;
- для оценки риска передачи герпетической инфекции плоду или новорождённому и развития связанным с вирусом осложнений.
- При выявлении положительных и сомнительных результатов определения IgG- и IgM-антител к вирусу простого герпеса;
- при обследовании беременных с подозрением на первичное инфицирование герпес-вирусом.
Herpes Simplex Virus 1/2, IgG
Референсные значения: отрицательно.
Положительный результат означает присутствие антител IgG к HSV-1 или HSV-2, что указывает либо на активную, либо на перенесенную в прошлом герпес-вирусную инфекцию.
Отрицательный результат говорит о малой вероятности острой герпес-вирусной инфекции, а также о том, что организм до этого не контактировал с вирусом простого герпеса. Однако непосредственно после инфицирования, когда достаточное количество антител еще не выработалось, результат может оказаться ложноотрицательным. В этом случае рекомендуется дополнительный тест на IgM и повторный анализ на IgG через несколько недель.
Определение авидности IgG к Herpes simplex virus 1/2
Единицы измерения: результаты приводятся в виде индекса авидности (ИА), %.
Индекс авидности менее 50 % – низкоавидные антитела IgG к ВПГ. При первичной инфекции более 50 % антител, персистирующих в организме, обладают низкой авидностью. Если в крови при наличии IgM обнаруживаются IgG с низкой авидностью, то это свидетельствует об острой стадии первичной инфекции. Обнаружение низкоавидных IgG без присутствия IgM может иметь место при сроках инфицирования более 1 месяца. В таких случаях необходимо определять в динамике увеличение титра IgG и изменение индекса авидности.
Индекс авидности 50-60 % – пограничная авидность (серая зона). Пограничный результат указывает на позднюю первичную либо раннюю паст-инфекцию.
Индекс авидности более 60 % – высокоавидные антитела IgG к ВПГ. Наличие высокоавидных IgG при наличии IgM предполагает реактивацию герпетической инфекции либо свидетельствует о вторичном иммунном ответе в случае реинфекции ВПГ. Определение высокоавидных IgG при отсутствии IgM свидетельствует о паст-инфекции. При паст-инфекции (рецидивирующий герпес, первый эпизод непервичного герпеса) индекс авидности IgG составляет 60-100 %.
Только с наработкой высокоавидных ВПГ-IgG и стабилизацией их концентрации можно говорить об окончании острой фазы первичной герпетической инфекции.
Кто назначает исследование?
[07-031] Herpes Simplex Virus 1/2, IgM
[09-013] Herpes Simplex Virus 1/2, ДНК [реал-тайм ПЦР]
[09-013] Human Papillomavirus высокого канцерогенного риска (16, 18, 31, 33, 35, 39, 45, 51, 52, 56, 58, 59 типы), ДНК генотипирование [реал-тайм ПЦР]
Литература
1. Набор реагентов для иммуноферментного определения индекса авидности иммуноглобулинов класса G к вирусу простого герпеса 1 и 2 типов в сыворотке (плазме) крови. – ВектоВПГ-1,2-IgG-авидность. – Инструкция по применению. – 2014.
2. Герпетическая инфекция. А.В. Мурзич, М.А. Голубев. Государственный научно-исследовательский центр профилактической медицины МЗ РФ. Южно-Российский медицинский журнал. – № 3. – 1998.
3. Levi M., Ruden U., Wahren B. Peptide sequences of glycoprotein G-2 discriminate between Herpes simplex virus type 2 (HSV-2) and HSV-1 antibodies. // Clinical and Diagnostic Laboratory Immunology. -1996. — Vol. 3, No.3. — P. 285-289.
5. Liljeqvist J., Trubala E. Localization of type -specific epitopes of Herpes simplex virus type 2 glycoprotein G recognized by human and mouse antibodies. // Journal of General Virology. -1998. — Vol. 79. — P. 1215-1224.
Источник
