Ведущую теорию этиопатогенеза атопического дерматита

пгщ медицинский

МС совет »1-2-2008

В.А.РЕВЯКИНА, д.м.н., профессор, НЦЗД РАМН

Современные аспекты этиологии патогенеза

И ЛЕЧЕНИЯ АТОПИЧЕСКОГО ДЕРМАТИТА У ДЕТЕЙ

Благодаря активному внедрению Национальных и Международных программ в клиническую практику [1, 2, 3], в России достигнут существенный прогресс в диагностике и терапии атопического дерматита (АД), заболевания, распространенность которого за последние 50 лет в странах Европы увеличилось с 3% до 15-20% [4].

Высокая распространенность АД у детей вызывает серьезную тревогу среди специалистов. Он является одним из первых аллергических заболеваний, ведущих в последующем к развитию бронхиальной астмы, аллергическому риниту/конъюнктивиту, сочетанных проявлений аллергопатоло-гии («аллергический марш»). Большинство исследователей сходятся во мнении, что своевременная диагностика АД у детей раннего возраста и назначение рациональной адекватной терапии с применением современных методов системной и наружной терапии позволяют значительно уменьшить число детей с тяжелыми формами этого заболевания и остановить развитие «аллергического марша» у этой категории больных, что, в свою очередь, существенно сокращает экономические затраты на лечение этого заболевания.

Современными и актуальными вопросами АД, требующими интенсивных исследований, являются изучение факторов риска развития этого заболевания и поиск путей профилактики. Актуальным становится и вопрос о роли кишечной микрофлоры в развитии данного заболевания. Не потеряла своего значения проблема осложненных форм АД, поскольку инфекции кожи бактериальной, грибковой и вирусной этиологии при этом заболевании запускают каскад иммунопатологических реакций.

Немаловажное значение имеет расшифровка этиологической структуры АД, совершенствование элими-национных мероприятий и диетотерапии, особенно у детей 1 года жизни. Хотя этиология данной патологии до конца не изучена, считается, что у детей основной причиной развития заболевания являются аллергены, среди которых главным пусковым фактором развития АД у ребенка на 1 году жизни становятся пищевые аллергены.

С возрастом определенное значение приобретают клещевые, пыльцевые, грибковые, эпидермальные аллергены. Особую роль как причины обострений заболевания приобретают аллергены тараканов. Рассмат-

ривается ряд предрасполагающих и провоцирующих факторов АД (схема 1).

Предварительно распознать аллергическую причину развития и обострений АД у детей помогает алгоритм, представленный в разделе Cito.

Очень важным является современное понимание механизмов развития АД, которое открывает новые возможности для терапии этого сложного заболевания. Ключевым звеном патогенеза служит аллергическое воспаление, опосредованное преимущественно №2-лимфоцитами, приводящее к появлению определенных цитокинов: IL-4, IL-13, IL-10, IL-5, стимулирующих В-клеточную продукцию Ig-E антител, а также индуцирующих активность и пролиферацию эози-нофилов, увеличивающих экспрессию антигенов гистосовместимости II класса и служащих фактором роста тучных клеток. Особенностью Ig-E антител является их избирательная способность фиксироваться с помощью высокоаффинного рецептора (FceRI) с тучными клетками. Согласно последним исследованиям FceRI присутствуют на поверхности антигенпрезентирующих дендритных клеток кожи больных АД. Дендритные клетки, экспрессирую-щие FceRI рецепторы и Ig-E антитела, могут усиливать вторичный иммунный ответ, что приводит к повышенному синтезу Ig-Е антител посредством активации большего числа ТЬ2-лимфоцитов или дендритных клеток из периферической крови в кожу. Этому способствует IL-16 — хе-моттрактант для CD4+ лимфоцитов, экспрессируемый ден-

/Г

медицинскии

совет »1-2-2008

iНе можете найти то, что вам нужно? Попробуйте сервис подбора литературы.

Схема 1. Причины развития и факторы риска развития атопического дерматита

НаследсгЁЁн насть Аллергены Прэдраспопэгечнцие и провоцирующие факторы

^шчрг-^.иг > IbupHiH > 1″ .—l-V F HJ н Т^ЩИТИЯ il-U.lJ

ррпч» > Клщ| И ГВZМMlрНШ Иг 1’н 2 i «С, -rpnJ ■ i-.Jrp

РМЧП1 дорог» и .Г.-Ц-‘П ю га»™?’ 1Q-I»* V 1 hi*, .я >■ иьгпк итй MdOTlUr ^ПВЙЦ fc l+i if- ir’i.ip’i ■ «1 ~LUdH.n > СИГры* iFVAMdld X :1н |HHIH< KWH It Tptjv fl^ur гургмч:

У pci»nif г rpii+K (Vli4B4l X ilvuc-LlIu

■ Пищевые аллергены являются главным пусковым фактором развития АД у детей на первом году жизни.

■ Если в анамнезе у обоих родителей имели место атопические процессы, то риск развития аллергических заболеваний у ребенка составляет до 70%.

дритными клетками в поврежденной коже больных АД.

В развитии атопических проявлений со стороны кожного покрова важное значение имеют кератиноци-ты эпидермиса [5], при стимуляции которых повышается продукция хемокина RANTES. Кератиноциты кожи у больных АД являются также важным источником тимического стромального лимфопоэтина, который активирует дендритные клетки к примированию наивных ^лимфоцитов и продукции ¡Ь-4, ПЛ3, Р№Э— а. Но при этом они недостаточно продуцируют антимикробные пептиды, необходимые для защиты против бактерий, грибов и вирусов. Установлено, что именно №2 цито-кины угнетают экспрессию одного из таких пептидов р-дефензина 2. Эти наблюдения позволяют понять причину повышенной колонизации кожи при АД золотистым стафилококком, который поддерживает или обостряет кожный процесс за счет секреции экзотоксина. Активированные под влиянием экзотоксина эозинофилы, макрофаги и клетки Лангерганса, в свою очередь, активируют кератиноциты к продукции КЛ и FNO-а, которые изменяют функцию рецепторов адгезивных молекул на эндотелиальных клетках и способствуют рециркуляции Т-клеток в кожу. Активированные Т-лимфоциты кожи могут запускать апоптоз кератиноцитов через Fas-лиганд, экспрессия которого усиливается под влиянием ЮТ-у и кератиноциты становятся чувствительными к апоптозу. Взаимодействие Fas-лиганда с рецептором CD95 рассматривается как главный механизм повреждения кератиноцитов Т-клетками, с последующим развитием спонгиоза и акан-толиза — характерных проявлений АД.

В последнее время интенсивно обсуждаются и аутоиммунные механизмы развития АД, особенно

при тяжелых формах заболевания. В настоящее время выделяют три типа Ig-E аутоаллергенов, участвующих в патогенезе атопических проявлений на коже. Обнаружены Ig-E реактивные аутоантигены человека, ассоциированные с АД, среди которых выделяют 5 аутоаллергенов: Homs 1, Homs 2, Homs 3, Homs 4, Homs 5. Эти белки находятся в коже больных АД и принимают участие в механизмах развития этого заболевания.

Последние публикации свидетельствуют об АД как о комплексном синдроме, имеющем три различные формы развития. Начальная («внутренняя») форма АД не связана с Ig-E антителами и генетически детерминирована набором общих локусов. При отсутствии сенсибилизации начальная фаза заболевания либо купируется, либо персистирует. Вторая Ig-E-опосредованная форма АД зависит от специфического набора генных локусов и от внешних условий. Некоторые варианты такой формы связаны с сенсибилизацией организма и проникновением аллергенов через поврежденную кожу. Именно при этой форме возможно развитие бронхиальной астмы. В третьей фазе Ig-E- опосредованной формы АД может развиться Ig-E ответ к аутоаллергенам. По-видимому, постоянная травматизация кожи способствует высвобождению аутоаллергенов из керати-ноцитов или из других клеток, с последующим представлением их через Ig-E — Fc RI антигенпре-зентирующими клетками Т-лимфоцитов, с пролиферацией последних, и индукцией замедленного типа в коже.

В последнее время дискуссию вызывают антигиста-минные препараты, целесообразность применения которых в терапии АД подвергается сомнениям. Однако многолетний клинический опыт, свидетельствующий об эффективности антигистаминных препаратов у данной категории больных, не позволяет полностью исключить их из комплексной терапии этого заболевания. Результаты целого ряда опытов in vitro свидетельствуют о том, что Н1-антигистаминные препараты

медицинский

iНе можете найти то, что вам нужно? Попробуйте сервис подбора литературы.

совет »1-2-2008

(особенно нового поколения) препятствуют высвобождению медиаторов аллергии из тучных клеток и базофилов [6,7], тормозят инфильтрацию тканей воспалительными клетками, замедляют их активацию (в особенности эозинофилов), а также снижают уровень экспрессии молекул адгезии на поверхности эпителия [8]. Н1-антигистамины способны влиять на экспрессию адгезивных молекул и процессы аккумулирования воспалительных клеток, обладая противовоспалительным и противоаллергическим эффектом. С их помощью можно не только купировать симптомы АД но и в 50% случаев замедлять развитие «атопического марша», а именно бронхиальной астмы.

Противовоспалительное действие Н1-антигиста-минных препаратов, наряду с их блокирующим эффектом в отношении Н1-гистаминовых рецепторов, открывает широкие возможности для их применения при АД в качестве средств базисной терапии и позволяет контролировать течение болезни.

Общепризнанным фактом считается, что наружная терапия является важной и неотъемлемой частью комплексного лечения АД. В настоящее время произошел прорыв в наружной терапии этого заболевания. Предложены новые топические нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП) и целый комплекс средств дерматологической косметики, с помощью которых можно контролировать течение АД. Современные тенденции в наружной терапии подразумевают индивидуальный подход в выборе средств в зависимости от возраста ребенка, тяжести болезни, клинико-морфологических проявлений заболевания и ступенчатый принцип в использовании противовоспалительных (противоаллергических) средств.

Среди современных противовоспалительных средств наружной терапии выделяют топические глю-кокортикостероиды (ГКС) и топические НПВП.

В соответствии с европейской классификацией, по биологической активности топические кортикостеро-иды делят на четыре класса: слабого, умеренного, сильного и очень сильного действия (табл, Cito).

Особого внимания для наружного применения у детей с АД заслуживают препараты нового поколения, обладающие выраженной противовоспалительной активностью и высокой степенью безопасности: метилпреднизолона ацепонат (адвантан), алкломе-тазон (афлодерм), гидрокортизона бутират (локо-ид), мометазон (элаком). Применение их коротким курсом (3—5—7 дней) в нужной лекарственной форме с учетом характера и локализации кожного процесса позволяет избежать побочных реакций. Противопоказаниями к назначению топических ГКС являются индивидуальная гиперчувствительность к отдельным компонентам препарата, туберкулез кожи, вирусные, бактериальные, грибковые инфекции, акне, розацеа, беременность, период лактации, опухоли кожи.

Таблица 1. Противовоспалительные средства наружного применения, не содержащие ГКС

Препараты «старого» поколения Препараты нового поколения

угольный деготь и его производные Цинкосодержащие препараты

нафталан Глутамол

дерматол Буфексамак

ихтиол± Пимекролимус

АСД III фракция± Тамокролимус

Примечание. + в настоящее время практически не применяются

iНе можете найти то, что вам нужно? Попробуйте сервис подбора литературы.

Таблица 2. Современные программы, предназначенные для ухода за кожей

Лаборатория Программа

Авен На основе термальной воды «Авен»

Биодерма «Атодерм»

Дэкре «А-дерма»

Ла Рош Пузе «Липикар»

Урьяж На основе термальной воды «Урьяж»

Рисунок 1. Профилактика обострений АД у детей

медицинскии

совет »1-2-2008

Эффективными и достаточно безопасными средствами наружной терапии АД являются топические НПВП (табл. 1), среди которых особого внимания заслуживает пимекролимус (элидел) и тамокролимус (протопик).

Рациональное наружное применение топических стероидных и нестероидных препаратов позволяют достичь ремиссии и значительного улучшения у большинства пациентов. Роль наружных средств в терапии АД бесспорна, однако для купирования обострений и контроля за течением болезни необходимо проведение адекватной терапии на разных стадиях заболевания и соблюдение определенных правил. Так, на примере использования крема «Элидел» были обнаружены многочисленные ошибки его применения. Собственные наблюдения и опрос родителей детей, применявших пимекролимус, позволили предложить алгоритм назначения данного препарата в комплексной терапии АД:

1) препарат необходимо применять для купирования легких проявлений АД;

2) у детей со среднетяжелыми и тяжелыми проявлениями АД «Элидел» следует назначать с топическими стероидами пролонгированного действия (локоид, адван-тан, элоком) 1 раз в сутки. Такая тактика позволяет уменьшить потребность в топических стероидах и даже отказаться от них;

3) при длительной терапии пимекролимус назначается интермиттирующими курсами (чередование препарата со средствами лечебной косметики), что предупреждает обострения заболевания и способствует контролю над течением АД;

iНе можете найти то, что вам нужно? Попробуйте сервис подбора литературы.

4) препарат можно применять при локализации кожного процесса на лице, шее;

5) элидел не следует назначать детям с АД, осложненным бактериальной, вирусной инфекцией. Даже при минимальных признаках инфицирования кожи следует остерегаться назначения крема из-за развития возможных побочных реакций.

«Элидел» можно отнести к высокоэффективным средствам наружной терапии у детей с легкими проявлениями АД. Препарат позволяет снизить объем топических стероидов у больных со среднетяжелыми формами болезни, повышает мотивацию родителей детей на длительное лечение и улучшает прогноз. При раци-

ональном и адекватном применении пимекролимус можно использовать в качестве препарата, контролирующего течение данного заболевания.

В современной клинической практике педиатров и специалистов в лечении детей с АД большое значение приобретают средства дерматологической косметики, позволяющие значительно повысить эффективность терапии, обеспечить адекватный уход за кожей, существенно продлить ремиссию заболевания. Предложена широкая гамма различных средств ухода за кожей, основное действие которых направлено на восстановление естественной гидролипидной пленки, увлажнения и очищения кожи (табл. 2).

Общим для всех средств дерматологической косметики является противовоспалительное, увлажняющее, смягчающее и успокаивающее действие. В качестве монотерапии эти средства используются при легких проявлениях АД. У больных с тяжелым течением болезни средства дерматологической косметики назначаются после стихания воспалительного процесса на коже, вначале в комбинации с топическими ГКС, а затем, по мере их отмены, в качестве монотерапии.

Одна из главных задач современной аллергологии является профилактика аллергических заболеваний, которые по своей распространенности выходят на одно из первых мест в структуре детских болезней. Характерно, что, как только возникает аллергическое заболевание, изменить его естественный ход развития не может никакая терапия. Поэтому большое значение придается мероприятиям первичной профилактики, предупреждающим формирование аллергической сенсибилизации. Целью вторичной и третичной профилактики является предупреждение развития заболевания и его обострений, частота которых коррелирует с тяжестью течения болезни. Поэтому необходимо соблюдение определенных правил (рисунок 1).

Таким образом, анализируя проблему АД, приходится признать, что он является многофакторным, хроническим, генетически детерминированным заболеванием кожи, требующим своевременной адекватной и рациональной комплексной терапии, позволяющей остановить формирование тяжелых форм болезни и развитие «аллергического марша».

ЛИТЕРАТУРА

1. Атопический дерматит у детей: диагностика, лечение и профилактика. Научно-практическая программа. — 2000, 76 с.

2. Атопический дерматит и инфекции кожи у детей: диагностика, лечение и профилактика. Научно-практическая программа. — 2004, 58 с.

3. Международный консенсус по атопическому дерматиту (ICCAD II, 2003). //Br. J. Dermatology. — 2003; 148 (Supl .63):3-10.

4. Schultz Larsen F., Dipgen T., Svensson A. The occurrence of atopic derma-tis in Noryh an international questionnaire study //J. Am Acad dermatol. — 1996; 34: 760—764.

5. Leung D.Y.M., Boguniewicz M. Advances in allergic scin diseases. //J. Allergy Clin. Immunol. — 2003; 111: 805—812.

6. Marone G., Granata F., Spadaro G., Jnorati, Triggiani M. Anti-inflammatory effects of oxatomide. //J. Investig Allergol Clin Immunol. — 1999; 9; 207—214.

iНе можете найти то, что вам нужно? Попробуйте сервис подбора литературы.

7. Marone G., Granata F., Pulumbo C., Gentile M. Triggini M. Are the antiallergic properties of H1 antihistamines of any clinical relevace? //Rev Fr Allergol. — 2000; 40: 70—73.

8. Church M.K. H1 antihistamines and inflammation. //Clin Exp Allergol. — 2001; 31: 1341—1343.