Вирус герпеса 2 типа патогенез

ВПГвызывает
герпетическую инфекцию, или простой
герпес, характеризующийся везикулезными
высыпаниями на коже, слизистых оболочках,
поражением ЦНС и внутренних органов, а
также пожизненным носительством
(персистенцией)
и
рецидивами болезни.

Таксономия.
Семейс­тво
Herpesviridae.
Род
Simplexvirus.

Структура.
Геном
ВПГ кодирует около 80 белков, необходимых
для репродукции вируса и взаимодействия
пос­леднего с клетками организма и
иммунным ответом. ВПГ кодирует 11
гликопротеинов, являющихся прикрепительными
белка­ми (gB,
gC,
gD,
gH),
белками слияния (gB),
структурными белками, иммунными белками
«уклонения» (gC,
gE,
gl).

Вирус
вызывает литические ин­фекции
фибробластов, эпителиальных клеток и
латентные инфекции нейронов.

Культивирование.
Для культивирования ви­руса применяют
куриный эмбрион (на оболочке образуются
мелкие плотные бляшки) и культуру клеток,
на которой он вызывает цитопатический
эф­фект в виде появления гигантских
многоядер­ных клеток с внутриядерными
включениями.

Антигенная
структура.
Вирус содержит ряд антигенов, связанных
как с внутренними белками, так и с
гликопротеидами наружной оболочки.
Последние являются основными иммуногенами,
индуцирущими выработку антител и
клеточный иммунитет. Существует два
серотипа: ВПГ 1 типа и ВПГ 2 типа.

Резистентность.
Вирус
нестоек, чувствителен к солнечным и
УФ-лучам.

Эпидемиология.
Источник
инфекции — больной.

ВПГ-1
и ВПГ-2 передаются преимущес­твенно
контактным путем (с везикулярной
жидкостью, со слюной, по­ловых
контактах), через предметы обихода, реже
— воз­душно-капельным путем, через
плаценту, при рождении ребенка.

Оба
типа вирусов могут вызывать оральный
и генитальный герпес. ВПГ-1 чаще поражает
слизистые оболочки ротовой полости и
глот­ки, вызывает энцефалиты, а ВПГ-2
— генита­лии (генитальный герпес).

Патогенез.
Различают первичный и реци­дивирующий
простой герпес. Чаще вирус вы­зывает
бессимптомную или латентную ин­фекцию.

Первичная
инфекция.
Везикула
—проявление простого герпеса с
деге­нерацией эпителиальных клеток.
Основу везикулы составляют многоядерные
клет­ки. Пораженные ядра клеток
содержат эозинофильные включения.
Верхушка везикулы через некоторое время
вскрывается, и формируется язвочка,
кото­рая вскоре покрывается струпом
с образо­ванием корочки с последующим
заживле­нием.

Минуя
входные ворота эпителия, виру­сы
проходят через чувствительные нервные
окончания с дальнейшим передвижением
нуклеокапсидов вдоль аксона к телу
нейро­на в чувствительных ганглиях.
Репродукция вируса в нейроне заканчивается
его гибелью. Некоторые вирусы герпеса,
достигая ганглионарных клеток, способны
приводить к развитию латентной инфекции,
при которой нейроны не гибнут, но содержат
в себе вирус­ный геном. Большинство
людей (70-90 %) являются пожизненными
носителями виру­са, который сохраняется
в ганглиях, вызы­вая в нейронах
латентную персистирующую инфекцию.

Латентная
инфекциячувствительных
ней­ронов является характерной
особенностью нейротропных герпесвирусов
ВПГ. В латентно инфицированных нейронах
около 1 % клеток в пораженном ганглии
несет вирусный геном.

Клиника.
Инкубационный
период 2—12 дней. Болезнь начинается с
возникновения на пораженных участках
зуда, появления отека и пузырьков,
заполненных жидкос­тью. ВПГ по­ражает
кожу (везикулы, экзема), слизистые
оболочки рта, глотки (стоматит) и
кишеч­ника, печень (гепатиты), глаза
(кератит) и ЦНС (энцефалит). Рецидивирующий
герпес обусловлен реактивацией вируса,
сохранившегося в ганглиях. Он
характеризуется повторны­ми высыпаниями
и поражением органов и тканей.

Генитальная
инфекция
является результа­том аутоинокуляции
из других пораженных участков тела; но
наиболее часто встречаю­щийся путь
заражения — половой. Поражение
про­является в образовании везикулы,
которая довольно быстро изъязвляется.

Вирус
простого герпеса проникает во время
прохождения но­ворожденного через
родовые пути матери, вызывая неонаталъный
герпес. Неонатальный
герпес обнару­живается на 6-й день
после родов. Вирус диссеминирует во
внутренние органы с развитием
генера­лизованного сепсиса.

Иммунитет.
Основной
иммунитет— клеточный. Развивается ГЗТ.
NK-клетки
играют важную роль в ранней противомикробной
защите. Организм пора­женного реагирует
на гликопротеины вируса, продуцируя
цитотоксические Т-лимфоциты, а также
Т-хелперы, активирую­щие В-лимфоциты
с последующей продукци­ей специфических
антител.

Гликопротеины
вызывают образование вируснейтрализующих
антител. Вирус — нейтрализующие антитела
подавляют межкле­точное распространение
вирусов.

Микробиологическая
диагностика. Используют
содержимое гер­петических везикул,
слюну, соскобы с рого­вой оболочки
глаз, кровь, спинномозговую жидкость.
В окрашенных мазках наблюдают гигантские
многоядерные клетки, клетки с увеличенной
цитоплазмой и внутриядер­ными
включениями .

Для
выделения вируса исследуемым материалом
заражают клетки HeLa,
Нер-2, человеческие эмбрио­нальные
фибробласты.

Рост
в культуре кле­ток проявляется
округлением клеток с последующим
про­грессирующим поражением всей
культуры клеток. Заражают также куриные
эмбрионы, у которых после внутримозгового
заражения развивается энце­фалит.
Выделенный вирус идентифицируют в РИФ
и ИФА с использованием моноклональных
антител.

Серодиагностику
проводят с помощью РСК, РИФ, ИФА и реакции
нейтрализации по нарастанию титра
антител больного. ИБ также способен
выявлять типоспецифические антитела.

При
экспресс-диагностике
в мазках-от­печатках из высыпаний,
окрашенных по Романовскому-Гимзе,
выявляются гига­нтские многоядерные
клетки с внутриядер­ными включениями.
Для идентификации вируса используют
также амплификацию ге­нов вирусной
ДНК в реакции ПЦР.

Лечение.
Для
лечения применяют препа­раты
интерферона, индукторы интерферона и
противовирусные химиотерапевтические
препараты (ацикловир, видарабин).

Профилактика.
Специфическая
профи­лактика рецидивирующего герпеса
осущест­вляется в период ремиссии
многократным введением инактивированной
культуральной герпетической вакцины.

60

(Род
Simplexvirus)

Морфология
и свойства.
Размеры вирионов 150-200 нм; содержат
линейную двухнитевую ДНК, в которой
присутствуют около 80 генов. Вирусы имеют
капсид и суперкапсид; кубический тип
симметрии; в капсиде 162 капсомера (рис.
31).

Культивируются
в культурах различных клеток, где
вызывают образование многоядерных
клеток; чувствительны к нагреванию;
быстро инактивируются УФО, дезинфицирующими
средствами.

После
проникновения в клетку эти вирусы
реплицируются в ядрах. Транскрипция
вирусной ДНК осуществляется клеточными
транскриптазами, а ее репликация –
вирусспецифической ДНК-полимеразой.
Структурные полипептиды, образующие
капсид и полипептиды, участвующие в
формировании наружной оболочки вириона
– суперкапсида, синтезируются в
цитоплазме, а затем переносятся на
внутреннюю поверхность ядерной оболочки,
где происходит сборка вириона. В ядрах
клеток накапливаются вирусные капсиды,
скопления которых видны при световой
микроскопии как эозинофильные включения.
Сборка вируса заканчивается, когда
нуклеокапсид покрывается белковыми
капсидами, вирион покидает ядро путем
почкования ядерной мембраны.

Антигены:
типоспецифические – гликопротеины
капсида, группоспецифические –
нуклеопротеиды. На основе типоспецифических
различий и ДНК-структуры различают ВПГ
1 и ВПГ 2.

Эпидемиология.
Герпесвирусные инфекции широко
распространены, особенно лабиальный,
генитальный и офтальмогерпес (70-80%
населения – вирусоносители). Источник
инфекции – больной человек и вирусоноситель.
Пути передачи – контактно-бытовой,
воздушно-капельный, половой,
трансплацентарный (от матери к плоду).
Основной путь – контактный. Возможно
бессимптомное вирусоносительство.

Вирус
содержится в слюне и биологических
жидкостях. Заражение происходит через
посуду, полотенца, игрушки, при поцелуях.
Контактный путь может реализоваться
при использовании нестерильных
медицинских инструментов (в стоматологии,
в офтальмологии).

Воздушно-капельный
путь: герпетическая инфекция протекает
в форме ОРЗ. Чаще контактным и
воздушно-капельным путем заражаются
дети от 6 месяцев до 3 лет. К герпетической
инфекции сущетствует генетическая
предрасположенность, часть людей –
резистентны. Заболевание нередко носит
семейный характер (родители-дети). Причем
мать может быть резистентной, а дети
заражаются от отца.

Патогенез.
Первичная инфекция возникает при
попадании возбудителя на слизистые
оболочки, герпесвирусы не способны
проникать через неповрежденную кожу,
что обусловлено отсутствием специфических
рецепторов на клетках ороговевающего
эпителия. После проникновения в эпителий
слизистых оболочек возбудитель активно
в нем размножается. Механизмы репликации
аналогичны для ДНК-содержащих вирусов
– возбудитель взаимодействует со
специфическими рецепторами (для ВПГ он
гомологичен фактору роста фибробластов),
проникает в клетку и запускает литический
продуктивный тип инфекции. Наблюдается
очаговая дегенерация эпителия: клетки
увеличиваются в размерах, приобретают
округлую форму, появляются гигантские
клетки с включениями. Эпидермис
отслаивается, образуются пузырьки,
которые лопаются, возникают изъявления
и местное воспаление, часто на губах и
носогубных складках. При генитальном
герпесе пузырьки с изъявлениями возникают
на слизистых оболочках половых органов
и коже паховых зон.

Из
первичного очага возбудитель проникает
в чувствителные нервные ганглии: ВПГ-1
– в тройничный, а ВПГ-2 – в поясничные
узлы. В них они персистируют. В клетках
нервных ганглиев и некоторых других
геном вирусов герпеса может находиться
в интегрированном состоянии с геномом
клетки в форме провируса неограниченно
долго. Он служит источником рецидивов
заболевания при ослаблении иммунитета.

Рецидивы
возникают у вирусоносителей после
ослаблениия резистентности на фоне
переохлаждения, менструации, при
стрессовых воздействиях. Вирус из
ганглиев по нервным стволам проникает
в эпителий кожи и слизистых оболочек,
снова возникают пузырьки и повреждение
эпителия. Цикл репродукции вируса – 10
часов. Заболевание сопровождается
вторичным иммунодефицитом.

Клиника.
Инфекция, вызванная этими вирусами,
проявляется чаще всего поражением кожи
и слизистых оболочек (везикулярные
высыпания на коже губ, носа, стоматит,
конъюнктивит, кератит, поражение эпителия
половых органов). Вирусы нейротропны и
могут поражать ЦНС (энцефалиты, менингиты).

Вирус
1 типа обычно поражает слизистые губ и
носа, а 2 типа – вызывает генитальный
герпес, но оба вируса могут вызывать
поражения той и другой локализации.
Исследования на наличие АТ подтверждают,
что инфицирование ВПГ 1 происходит в
раннем возрасте, а ВПГ 2 – после начала
половой жизни. Вирус 2 типа чаще вызывает
генерализованный и генитальный герпес.

Генитальный
герпес – одна из наиболее распространенных
болезней, передающихся половым путем,
которые входят в специальную программу
исследований, проводимых ВОЗ. В Англии
генитальный герпес встречается в 7 раз
чаще, чем сифилис. В США ежегодно выявляют
20 тысяч случаев генитального герпеса.

Иммунитет.
При первичном инфицировании образуются
IgМ-антитела, при рецидивах – IgG и IgА. У
инфицированных иммунитет является
нестерильным и временным – при снижении
иммунитета, особенно дефиците ЕК,
наступает рецидив инфекции. Вирус
герпеса сам индуцирует иммунодефицит,
один из механизмов которого – индукция
синтеза «неэффективных» IgG-антител,
которые супрессируют иммунитет,
подавление ЕК. У людей, резистентных к
инфекции, иммунитет осуществляется
системой интерферонов, ЕК и Т-киллерами,
и sIgA-антителами. У 80-90% взрослых имеются
IgG-антитела к ВПГ-1. При иммунодефиците,
вызванном ВИЧ-инфекцией, часто наблюдается
тяжелое течение герпетической инфекции.

Лабораторная
диагностика. Цитологический
метод –
делают соскоб из пораженного участка
эпителия, готовят мазок, окрашивают по
Романовскому-Гимзе и обнаруживают
многоядерные клетки с внутриклеточными
включениями.

Вирусологический
метод –
заражают культуры клеток, выявляют ЦПД
в виде гигантских многоядерных клеток
с включениями, которые разрушаются.
Идентификацию осуществляют в РН ЦПД,
РИФ с моноклональными АТ. На
хорионаллантоисной мембране куриных
эмбрионов через 2-3 суток образуются
белые бляшки.

Серологический
метод –
определяют нарастание титра АТ в парных
сыворотках в ИФА. При первичной инфекции
характерно появление IgM. При рецидивах
– IgG, IgА.

Биологический
метод: при
нанесении материала на скарификацию
роговицы кролика возникает кератиат,
а в мозгу новорожденных мышат – энцефалит.

Экспресс-метод
– РИФ с моноклональными антителами
против вируса.

Реакция
гибридизации и полимеразная
цепная реакция применяется для
молекулярно-генетической диагностики
герпеса.

Лечение.
Используют противовирусные препараты:
ацикловир
(зовиракс, виролекс), а также теброфен,
идоксуридин, видарабин, которые назначают
не позже 72 часов после появления первых
признаков инфекции.

При
использовании противогерпетических и
противоцитомегаловирусных средств
через 2 дня необходимо делать анализ
крови. Выраженная нейтропения (<500/мкл)
и тромбоцитопения (< 25 000/мкл) являются
показанием для срочной отмены этих
препаратов.

Профилактика.
Для профилактики рецидивов многократно
вводят инактивированную вакцину (эффект
60-80%).