Балаболкин атопический дерматит у детей
Комментарии
ЖУРНАЛ «ПРАКТИКА ПЕДИАТРА»
Опубликовано в журнале:
«Практика педиатра», декабрь 2010, с. 58-60
В.А. Булгакова, доктор медицинских наук, главный научный сотрудник, Научный центр здоровья детей РАМН, Москва
Атопический дерматит (АтД) – одно из наиболее распространенных в мире кожных заболеваний у детей, причем в последние годы отмечается тенденция к его тяжелому клиническому течению [1–3]. АтД является первым проявлением «атопического марша» и значимым фактором риска развития бронхиальной астмы у детей, так как его патоморфоз характеризуется не только локальным воспалением кожи, но и системным иммунным ответом с вовлечением в процесс респираторного тракта [3].
Среди факторов развития АтД рассматривают наследственную отягощенность по аллергическим заболеваниям, сухость кожных покровов, снижение порога зуда и нарушения со стороны иммунной системы [1, 4, 5]. Активация иммунной системы, а именно Т-лимфоцитов, индукция апоптоза кератиноцитов, синтез IgE, вовлечение эозинофилов являются основой аллергического воспаления при АтД. Запуск каскада иммунологических реакций происходит после проникновения аллергенов через нарушенные барьеры кожных покровов и слизистой оболочки пищеварительного тракта. Аллергены попадают в глубокие слои кожи за счет выраженной сухости кожных покровов, нарушения потоотделения, снижения уровня церамидов и трансэпидермальной потери воды. Проникновение аллергенов через желудочно-кишечный тракт возможно вследствие повышенной проницаемости слизистой оболочки кишечника, незрелости ее барьерной функции и недостаточной продукции секреторного IgA [6].
Атопический дерматит (в МКБ-10, раздел L20) – хроническое воспалительное заболевание кожи, сопровождающееся зудом, возрастной морфологией высыпаний, стадийностью, частым инфицированием. У детей раннего возраста ведущими в развитии АтД являются пищевые аллергены. После 3 летнего возраста значение пищевой сенсибилизации уменьшается и возрастает роль ингаляционных аллергенов. Неспецифическими триггерными факторами, провоцирующими обострение атопического дерматита, являются ирританты (одежда из шерсти и синтетических тканей, детергенты, табачный дым), эмоции, стрессы, климатические факторы (холодное время года, резкая смена климата), поллютанты. Одним из триггерных факторов, запускающих каскад иммунных реакций при АтД, являются микроорганизмы, колонизирующие кожные покровы. Рецидивирующему, упорному течению АтД способствует колонизация поверхности кожи Staphilococcus aureus и грибами рода Malassezia furfur (Pityrosporum ovale), не только поддерживающая воспаление, но и приводящая к сенсибилизации организма. Считается, что ряд токсинов St. aureus, обладающих свойствами суперантигенов, играют ведущую роль в развитии и поддержании воспаления кожи при АтД [5]. При этом не только присоединение пиодермии, но и бессимптомное носительство St. aureus у пациентов с атопическим дерматитом усугубляют тяжесть и длительность обострений дерматита. Так, например, 90% больных АтД – носители St. aureus, а у 60% обнаруживают ассоциации стафилококка и стрептококка. При локализации высыпаний на коже лица и шеи в 100% выявляют лабораторные признаки инфицирования грибами Pityrosporum ovale [7].
Терапия АтД направлена на устранение специфических и неспецифических триггерных факторов, разрешение аллергического воспаления кожных покровов, нормализацию работы желудочно-кишечного тракта, борьбу с сухостью кожных покровов и восстановление поврежденного липидного слоя [4, 5, 8]. Лечение осложненных пиодермией и грибковой инфекцией форм АтД предусматривает проведение адекватной наружной и этиотропной терапии, коррекцию иммунологических нарушений с использованием иммуномодулирующих средств [6–9]. На сегодняшний день считается клинически оправданным и эффективным применение иммунотропных препаратов при осложненных вторичной инфекцией формах АтД, одним из которых является отечественный синтетический высокомолекулярный иммуномодулятор Полиоксидоний® (МНН: азоксимера бромид), что подтверждает многолетний опыт его применения (разрешен к применению в практике с 1996 г.).
Иммунотропный эффект Полиоксидония® заключается в нормализующем влиянии на продукцию провоспалительных цитокинов, в усилении цитотоксической активности NK-клеток, в повышении естественной резистентности организма к бактериальным и вирусным инфекциям [10], что было подтверждено и исследованиями в нашей клинике. Включение в комплексную терапию Полиоксидония® больным с тяжелым течением бронхиальной астмы и вторичной иммунной недостаточностью позволило увеличить время ремиссии хронических очагов инфекции и основного заболевания, сократить длительность пребывания в стационаре, улучшить показатели иммунного ответа [11]. При назначении Полиоксидония® пациентам с дермореспираторным синдромом отмечалось снижение частоты острых респираторных вирусных инфекций и обострений как респираторной, так и кожной аллергии [12].
Влияние Полиоксидония® на иммунитет является иммуномодулирующим, то есть зависящим от исходной функциональной активности иммунной системы. Полиоксидоний® оказывает сложное и многогранное воздействие на иммунную систему. Так как развитие любого иммунного ответа начинается с клеток моноцитарно-макрофагальной системы, а цитокины, продуцируемые моноцитами/макрофагами, обладают плейотропным эффектом, усиление их функциональной активности под влиянием полиоксидония ведет к активации клеточного и гуморального иммунитета [10].
Полиоксидоний® обладает широким спектром фармакологического воздействия на организм, который помимо иммуномодулирующего включает антиоксидантное, детоксицирующее, мембранопротекторное и хелатирующее. Иммунотропная терапия Полиоксидонием® проводится в период обострения АтД, осложненного вторичной инфекцией, на фоне комплексного лечения с парентеральным введением антибиотиков, антигистаминных препаратов, системных ГКС, инфузионной терапии [13].
Безопасность и эффективность применения Полиоксидония® подтверждена исследованиями, проведенными как у взрослых, так и у детей: пациенты, страдающие АтД, хорошо его переносят, ни в одном случае не отмечены реакции и изменения в клинических и биохимических показателях крови и мочи при приеме препарата [10]. Применение Полиоксидония® в комплексной терапии АтД увеличивает длительность ремиссии, в 2 раза сокращает проявления дерматита, в 2,5 раза снижает дозировку применяемых совместно глюкокортикостероидов (ГКС) [13, 14]. При АтД, осложненном бактериальной, вирусной, грибковой инфекцией, применение Полиоксидония® в сочетании с антибиотиками способствует более быстрому (в 2,5 раза) уменьшению воспалительной инфильтрации кожи и в 1,6 раза позволяет сократить продолжительность антибиотикотерапии [14, 15].
Полиоксидоний® можно использовать как с целью коррекции местного иммунитета, так и для системной терапии. Препарат выпускается в виде лиофилизированного порошка для инъекций и местного применения в ампулах, флаконах, содержащих 3 и 6 мг азоксимера бромида (применяется у детей с 6 месяцев), суппозиториев ректальных по 6 и 12 мг (применяется у детей с 6 лет) и таблеток (12 мг) назначаемых сублингвально детям с 12 лет [16]. При комплексном лечении осложненных вторичной инфекцией форм АтД у детей может применяться следующая схема лечения: доза Полиоксидония® выбирается из расчета 70–150 мг/кг, в зависимости от тяжести процесса, препарат вводят в/м или в/в, через 1–2 дня общим курсом 5–7 инъекций или в форме суппозитория (6 мг) первые 3 дня, а затем – с интервалом 48 часов, курс № 10–15.
Использование Полиоксидония® в комплексной терапии, направленной на купирование обострения АтД, осложненного вторичной инфекцией, значительно уменьшает признаки общей интоксикации, способствует более быстрому купированию воспалительного кожного процесса, что коррелирует с нормализацией показателей иммунного статуса в виде усиления фагоцитирующей способности нейтрофилов и моноцитов.
Список литературы:
- Балаболкин И.И., Гребенюк В.Н. Атопический дерматит у детей. М.: Медицина, 1999. 240 с.
- Короткий Н.Г., Тихомиров А.А., Таганов А.В., Моисеенко А.В. Атопический дерматит у детей. Тверь: Триада, 2003. 238 с.
- Детская аллергология / под редакцией А.А. Баранова, И.И. Балаболкина. М.: ГэотарМедиа, 2006. 687 с.
- Аллергология иммунология. Клинические рекомендации для педиатров / под общей редакцией А.А. Баранова и Р.М. Хаитова. М.: Союз педиатров России, 2008. 248 с.
- Атопический дерматит и инфекции кожи у детей: диагностика, лечение и профилактика. Научно-практическая программа. – М., 2004, 58 с.
- Смирнова Г.И. Современные подходы к лечению и реабилитации атопического дерматита, осложненного вторичной инфекцией // Аллергология и иммунология в педиатрии. 2004. № 1. С. 34–39.
- Лечение аллергических болезней у детей / под редакцией И.И. Балаболкина. М.: ООО «Медицинское информационное агентство», 2008. 352 с.
- Maчapaдзe Д.Ш. Атопический дерматит у детей. М.: Триада, 2005. 288 с.
- Лусс Л.В. Принципы применения иммуномодулирующей терапии у больных с атопическими заболеваниями, протекающими в сочетании с синдромом вторичной иммунной недостаточности // Аллергология и иммунология. 2002. Т. 3, № 1. С. 159–163.
- Полиоксидоний в клинической практике / под ред. А.В. Караулова. М.: ГЭОТАР-Медиа, 2008. 136 с.
- Кузнецова Н.И., Балаболкин И.И., Кузнецов О.Ю. Применение полиоксидония при бронхиальной астме у детей // Иммунология. 2003. № 5. С. 293–295.
- Рылеева И.В., Булгакова В.А., Балаболкин И.И. и др. Иммуномодулирующие препараты в терапии бронхиальной астмы у детей // Вопросы современной педиатрии. (Приложение). 2006. Т. 5, № 1 С. 505.
- Казначеева Л.Ф., Галеева Е.А., Молокова А.В. и др. Применение Полиоксидония в комплексной терапии атопического дерматита у детей. URL: polyoxidonium.ru/articles/ped/04.htm
- Цывкина Г.И. и др. Полиоксидоний в лечение больных с атопическим дерматитом // Применения Полиоксидония в педиатрии (в помощь практическому врачу). М., 2005. 25 с.
- Феденко Е.С., Варфоломеева М.И., Латышева Т.В. Применение Полиоксидония у больных с атопическим дерматитом // Лечащий врач. 2001. № 4. С. 52–53.
- Государственный реестр лекарственных средств. – М.: МЗиСР. URL: www.drugreg.ru
Комментарии (видны только специалистам, верифицированным редакцией МЕДИ РУ)
Источник
Причем этот процесс имеет хроническое, иногда рецидивирующее течение. Связано оно, главным образом, с формированием повышенной реактивности кожи на различные экзогенные, аллергенные и неспецифические факторы.
Президент Ассоциации детских аллергологов и иммунологов России, член–корр. РАН, проф., д.м.н. Иван Иванович Балаболкин представляет современные подходы к диагностике и терапии атопического дерматита у детей и подростков.
Распространенность атопического дерматита колеблется от 6 до 20%. Почти у 77% пациентов он развивается уже в первые два года жизни. Важность данного заболевания состоит в том, что возникновение атопического дерматита у ребенка свидетельствует о том, что на нем процессы аллергии не закончатся — могут возникнуть другие проявления аллергического процесса. Например, к 7-летнему возрасту у 43% детей, страдающих атопическим дерматитом, развивается бронхиальная астма, а у 45% — аллергический ринит.
ФАКТОРЫ
Основным фактором, определяющим развитие атопического дерматита у детей, как и аллергических заболеваний, является, прежде всего, генетический. К атопическим относятся заболевания, имеющие в своей основе генетическую склонность к повышенной продукции иммуноглобулинов класса I. Кроме того, развитию атопического дерматита у детей способствуют мутации гена филаггрина, которые приводят к нарушению барьерной функции кожи и, как следствие, повышенному проникновению аллергенов во внутренние среды организма, что способствует развитию ранней сенсибилизации организма к экзогенным аллергенам.
Среди инфекционных факторов развития атопического дерматита — высокий уровень обсемененности кожи Staphylococcusaureus, который способствует увеличению продукции иммуноглобулина класса I, а также развитию у больных дисбиотических изменений в организме, которые считаются на современном этапе фактором, способствующим формированию атопического дерматита в связи с тем, что у этих больных отмечается снижение иммунного ответа, предотвращающего развитие аллергии.
Важным фактором является также проживание детей в экологически неблагоприятных районах.
Раньше атопический дерматит сводился к развитию IgE-опосредованного процесса вследствие изменений в гуморальном звене иммунитета. Сегодня, в связи с получением новых данных, учитывается то, что в развитии атопического дерматита участвует и врожденный иммунитет. Причем выделяют два варианта заболевания. При первом варианте, т.н. IgE–опосредуемом атопическом дерматите, это участие прослеживается по линии активации врожденных лимфоидных клеток второго типа (ILC2), которые как и Th2 лимфоциты вызывают в организме, во–первых, повышенное образование иммуноглобулинов класса I, а, во–вторых, приводят к развитию аллергического воспаления кожи.
При втором варианте, не-IgE–опосредуемом атопическом дерматите, развитие заболевания связано с преобладанием Th1 иммунного ответа и увеличением уровня IFN-γ и TNF-α в сыворотке крови.
Развитие атопического дерматита связано с развитием сенсибилизации организма к различного рода экзогенным аллергенам: к пищевым аллергенам (белки коровьего молока, яйцо, рыба, цитрусовые и т.д.) — у детей раннего возраста, а с течением развития заболевания — к аэроаллергенам (пыльца растений, споры грибов, клещи домашней пыли). Кроме того, в развитии атопического дерматита имеет также значение развитие сенсибилизации к бактериальным аллергенам (стафилококки и стрептококки), различного рода грибам (Pityrosporum) и лекарственным аллергенам.
На сегодняшний день выявляются изменения в кишечной микробиоте детей с атопическим дерматитом и проявляются чаще всего у детей с IgE-опосредуемым атопическим дерматитом (60–80%) по сравнению с не-IgE-опосредуемым атопическим дерматитом (от 0 до 20%). У детей с IgE-опосредуемым атопическим дерматитом, по сравнению с не-IgE-опосредуемым атопическим дерматитом, чаще высевались S. aureus (79,6 и 28,8% соответственно) и условно-патогенная микрофлора (59,2 и 22,2%), чаще выявлялся дефицит лактобацилл (83,9 и 33,3%)
Большая частота нарушения микробиоценоза кишечника у детей с IgE-опосредуемым атопическим дерматитом обусловлена более выраженными нарушениями защитных свойств слизистых оболочек, дефицитом антимикробных пептидов, снижением продукции IFN-γ
Изменение состава микробиома и снижение видового разнообразия увеличивает риск возникновения атопического дерматита вследствие развивающегося дефицита Treg и дисбаланса Th1/Th2.
ДИАГНОСТИКА
Говоря о диагностических критериях, следует отметить, что для атопического дерматита характерны зуд кожи, сухость кожных покровов, симметричность высыпаний. Клиническими проявлениями атопического дерматита являются такие морфологические элементы высыпаний, как эритема, папулы, везикулы, экскориации, шелушение, утолщение кожи (инфильтрация), лихенизация (усиление кожного рисунка). В начале болезни эритема, папулы возникают на щеках, лбу, ягодицах, в последующем — распространяются на голову, туловище, разгибательные поверхности верхних и нижних конечностей. С увеличением продолжительности болезни появляются диффузные очаги поражения кожи, лихенизированные бляшки на шее, в локтевых и коленных сгибах, захватывающие запястья, внутренние поверхности бедер и паховые складки.
Существуют, однако, и вспомогательные признаки, а именно:
- отягощенный атопический анамнез (бронхиальная астма, аллергический ринит, аллергический конъюнктивит);
- пищевая аллергия;
- сухость кожных покровов (ксероз);
- повышенный уровень общего и специфических IgE в сыворотке крови;
а также ряд других признаков.
В настоящее время принято условно считать, что существуют два типа атопического дерматита — экзогенный (аллергический) и эндогенный (неаллергический). Кроме того, атопический дерматит классифицируют по возрасту ребенка (младенческий, детский, подростковый), по клиническим формам заболевания (экссудативная, эритематозно-сквамозная, эритематозно-сквамозная с лихенизацией, лихеноидная и пруригинозная), а также по распространенности воспалительного процесса (локализованный, распространенный, диффузный). Оценка тяжести атопического дерматита во всем мире осуществляется по системе SCORAD (легкая степень тяжести — до 20 баллов, средняя — 20–40 баллов, тяжелая — выше 40 баллов).
При современных подходах к терапии детей, страдающих атопическим дерматитом, считается, что наиболее оптимальным ведением терапии является персонифицированная (индивидуализированная) терапия, проводимая с учетом результатов аллергологического и клинического обследования и ответа на лечение, с учетом общего состояния больного и выявления коморбидных состояний.
ЭЛИМИНАЦИОННАЯ ДИЕТА
При проявлениях пищевой аллергии назначается элиминационная диета. Например, при аллергии к белкам коровьего молока у детей первого года жизни в случае тяжелого и среднетяжелого атопического дерматита производится назначение гидролизованных молочных смесей. Однако в последнее время лечебные свойства таких смесей ставятся под сомнение. Кроме того, поскольку с возрастом развивается толерантность к ранее непереносимым продуктам, гидролизованные молочные смеси можно назначать лишь в тяжелых случаях, а других случаях — искать другие замены коровьему молоку.
Еще одним подходом к терапии атопического дерматита является элиминация других причинно–значимых аллергенов и неспецифических триггерных факторов.
ПРЕПАРАТЫ ВЫБОРА ПРИ НАРУЖНОЙ ТЕРПИИ
Для лечения атопического дерматита проводится также наружная терапия, фармакотерапия (антигистаминные препараты, системные глюкокортикостероиды, иммунодепрессанты), таргетная терапия, аллергенная иммунотерапия, физиотерапия и другие методы лечения.
На сегодняшний день при наружной терапии основным средством терапии считаются топические глюкокортикостероиды (ГКС), которые обладают выраженной противовоспалительной активностью и способны подавлять воспаления пор, пролиферацию клеток Лангерганса и тучных клеток и миграцию Т–лимфоцитов и эозинофилов в кожу.
Назначение тех или иных лекарственных форм топических ГКС определяется характером выявляемого воспаления и его локализацией. Назначается:
- эмульсия — при мокнутии на волосистой части головы;
- крем — при остром и подостром обострении атопического дерматита, при поражении складок;
- мазь — в подострой и хронической стадии (жирная мазь — при хроническом воспалении с лихенификацией и сухостью кожи).
Для лечения топическими глюкокортикостероидами (ГКС) максимальная возможная площадь поражения кожи должна быть не более 20%, не следует назначать галогенсодержащие ГКС на кожу лица, складок, в анальной области, места опрелостей кожи у детей первых лет жизни.
Общее требование на сегодняшний день таково — ГКС не следует применять при продолжительном лечении. Сегодня достаточно 5–7 дней (максимум 10–14 дней) для того, чтобы снять острые воспалительные процессы.
Основными препаратами для лечения атопического дерматита являются Адвантан, Лакоид, Элоком. Причем последний препарат обладает повышенным противовоспалительным эффектом, однако при его применении можно ожидать некоторые побочные явления.
Альтернативу использования ГКС сегодня видят в применении топических ингибиторов кальциневрина, которые обладают способностью подавлять воспалительный процесс кожи за счет ингибирования процесса активации Т-лимфоцитов. Сегодня в России применяются 2 МНН: Пимекролимус, который может применяться у детей с 3-месячного возраста, и Такролимус, применяемый для лечения тяжелых и резистентных к терапии форм атопического дерматита у детей с 2-летнего возраста. Особенность этих препаратов заключается в том, что они являются препаратами первой линии терапии на чувствительных участках кожи при атопическом дерматите. Уменьшение воспаления кожи при атопическом дерматите у детей отмечается при назначении 0,03% мази Такролимус 2 раза в день до полного исчезновения его симптомов (не более 6 недель). Пимекролимус в виде 0,1% крема наносят на пораженные участки кожи 2 раза в день до исчезновения симптомов. Оба этих препарата могут подавлять воспалительные процессы на коже при любом развитии событий и любой деятельности на протяжении длительного курса лечения.
Одним из требований при лечении атопического дерматита у детей является борьба с сухостью кожи и проведение противовоспалительной терапии при обострении заболевания и в период его ремиссии. Увлажняющие (смягчающие) средства лечебной косметики способствуют восстановлению целостности рогового и липидных слоев кожи, устранению ее сухости, уменьшению зуда и частоты обострений дерматита. Таким действием обладают кремы Атодерм, Локобейз, Ксемоз, Экзомега, Трикзера+. Крем «Урьяж» (Cu-Zn+) обладает еще и противовоспалительным действием.
Применение наружных увлажняющих кожу средств у детей с наследственным предрасположением с 3-й недели после рождения в течение 6 месяцев способствует снижению заболеваемости атопическим дерматитом в 2 раза за счет коррекции субклинической дисфункции эпидермального барьера кожи.
АНТИГИСТАМИННЫЕ ПРЕПАРАТЫ
Сегодня в лечении атопического дерматита используются преимущественно антигистаминные препараты 2-го поколения в связи с наличием у них помимо противозудного еще и противовоспалительного длительного по продолжительности действия и хорошей переносимости. Эти препараты (цетиризин, левоцетиризин, дезлоратадин, эбастин и др.) обладают выраженной противоаллергенной активностью и способствуют повышению эффективности проводимого лечения при атопическом дерматите за счет значительного уменьшения зуда кожи и обратного развития экссудативного компонента воспаления и воспалительной клеточной инфильтрации кожи при атопическом дерматите
Антигистаминные препараты 1–го поколения также обладают антигистаминовым действием и противоаллергическим действием, но они характеризуются наличием значительного седативного свойства. Их применение считается целесообразным только при тяжелом атопическом дерматите, при котором отмечается выраженный зуд кожи и нарушение сна.
Существование инъекционных форм супрастина и тавегила дает возможность включать их в лечение тяжелых форм атопического дерматита у детей.
При тяжелых формах атопического дерматита продолжают применять иммуносупрессивную терапию циклоспорином А. Продолжительное лечение (от 12 до 36 недель) этим препаратом в суточной дозе от 2,5 до 4 мг/кг способствует обратному развитию воспаления кожи и уменьшению зуда кожных покровов с последующим достижением клинической ремиссии болезни или значительного уменьшения ее симптомов.
ТАРГЕТНАЯ ТЕРАПИЯ
Если говорить об эффективности таргетной терапии при атопическом дерматите, то обращают на себя внимание иммунобиологические препараты омализумаб, ритуксимаб и дупилумаб. Несмотря на то, что официально во всем мире омализумаб (анти-IgE– терапия) разрешен для применения у больных с астмой, существуют исследования по его использованию при тяжелом IgE-опосредуемом атопическом дерматите. По данным этих немногочисленных исследований, он способствует уменьшению клинических проявлений атопического дерматита и повышает качество жизни больных. Ритуксимаб (содержит моноклональные антитела к CD20) снижает тяжесть атопического дерматита. Дупилумаб (содержит антитела к IL-4 и IL-13) значительно улучшает состояние пациентов со среднетяжелым и тяжелым течением атопического дерматита.
ПРОБИОТИКИ
Предупреждающее действие на развитие атопического дерматита у детей могут оказывать пробиотики. Применение бифидобактерий и лактобацилл беременными матерями детей высокого риска по развитию аллергии на протяжении последних 6 месяцев беременности и постнатально рожденными ими детьми в течение 12 месяцев предупреждало развитие атопического дерматита в первые два года их жизни. Повышению эффективности комплексной терапии атопического дерматита способствует восстановление интестинальной микробиоты.
АНТИСЕПТИКИ
При терапии атопического дерматита у детей, осложненного вторичной инфекцией, эффективно применяются антисептики (метиленовый синий 2–3% водный раствор, бриллиантовый зеленый, фукорцин, нитрофунгин, бетадин), мази и кремы с антибиотиками и антисептиками (Банеомицин, Гентамицин, Гарамицин, Фуцидин, Бактробан), а также комбинированные препараты (Пимафукорт, Тридерм, Акридерм ГК, Оксикорт, Полькортолон, Фуцикорт, Цинк-пиритион (Скин-кап), Ликопид).
ДРУГИЕ ПРЕПАРАТЫ
Среди других современных методов лечения детей с атопическим дерматитом применяются препараты, приготовленные из корней солодки (Глицирризиновая кислота, Глицирам), витамины А, В5, В6, Д, энтеросорбцию. Кроме этого, не стоит забывать о физиотерапевтических методах (магнитотерапия, узкополосная средневолновая УФО–терапия), традиционной наружной противовоспалительной терапии, а также о санаторно–курортном лечении на южном берегу Крыма и Северном Кавказе.
Источник
