Герпес ассоциированный с саркомой капоши

Сарко́ма Ка́поши (ангиосаркома Капоши или множественный геморрагический саркоматоз) представляет собой множественные злокачественные новообразования дермы (кожи). Впервые описана венгерским дерматологом Морицем Капоши и названа его именем.

Причины и распространение[править | править код]

Распространённость этого заболевания в целом невелика, однако саркома Капоши занимает первое место среди злокачественных новообразований, поражающих больных ВИЧ-инфекцией, достигая цифр 40—60 %.

Вирус герпеса 8-го типа (HHV-8, ВГЧ-8, KSHV) обнаруживается практически у 100 % пациентов, страдающих саркомой Капоши[3] .

К группам риска по развитию саркомы Капоши относятся:

• ВИЧ-инфицированные мужчины;
• пожилые мужчины средиземноморского происхождения;
• лица из экваториальной Африки;
• лица с пересаженными органами (реципиенты).

Патологическая анатомия[править | править код]

Обычно опухоль имеет пурпурную окраску, но цвет может иметь различные оттенки: красный, фиолетовый или бурый. Опухоль может быть плоской или слегка возвышаться над кожей, представляет собой безболезненные пятна или узелки. Почти всегда располагается на коже, реже — на внутренних органах. Саркома Капоши часто сочетается с повреждением слизистой нёба, лимфоузлов. Течение заболевания медленное. Обнаружение саркомы Капоши при ВИЧ-инфекции даёт основание для постановки диагноза СПИД.

Гистологическая структура опухоли характеризуется множеством хаотично расположенных тонкостенных новообразованных сосудов и пучков веретенообразных клеток. Характерна инфильтрация опухоли лимфоцитами и макрофагами. Сосудистый характер опухоли резко увеличивает риск кровотечений. Однако делать биопсию при подозрении на саркому Капоши вовсе не обязательно. Саркома Капоши — особый вид опухоли, который часто не требует не только верификации диагноза, но и его лечения. Это может показаться странным на первый взгляд. Такая ситуация связана с тем, что поставить безошибочный диагноз можно и без биопсии, а изолированное лечение саркомы Капоши крайне редко даёт полное исцеление. Более того, лечение саркомы Капоши (в силу своей связи с причинными факторами основного заболевания) обычно является паллиативным, то есть направленным лишь на уменьшение симптомов заболевания.

Клиника[править | править код]

Классификация:

• Классический тип
• Эндемический тип
• Эпидемический тип
• Иммунно-супрессивный тип

Классический тип[править | править код]

Распространён в Центральной Европе, России и Италии. Излюбленные локализации саркомы Капоши классического типа — это стопы, боковые поверхности голени, поверхности кистей. Очень редко на слизистых оболочках и веках. Очаги поражения обычно симметричны, асимптомны, но редко могут быть зуд и жжение. Границы очагов, как правило, чёткие.

Различают 3 клинические стадии:
1. пятнистая
2. папулезная
3. опухолевая

Пятнистая. Самая ранняя стадия. Пятна на этой стадии красновато-синюшного или красновато-бурого цвета диаметром от 1 мм до 5 мм, неправильной формы. поверхность гладкая.
[[1]]. Элементы в эту стадию сферической или полусферической формы, плотно-эластичной консистенции, от 2 мм до 1 см в диаметре, причём чаще они изолированные. При слиянии образуют бляшки уплощённой или полушаровидной формы. Поверхность бляшек гладкая или шероховатая (по типу апельсиновых корок).
Опухолевая. На этой стадии происходит образование единичных или множественных узлов. Диаметром от 1—5 см, красно-синюшного или синюшно-бурого цвета. Мягкие или плотно-эластической консистенции, сливающиеся и изъязвляющиеся.

Эндемический тип[править | править код]

Распространён в основном у жителей Центральной Африки. Начинается преимущественно в детском возрасте, пик заболеваемости приходится на первый год жизни ребёнка. Как правило, поражаются внутренние органы и главные лимфоузлы. Кожные поражения редки и минимальны.

Эпидемический тип[править | править код]

Эта саркома Капоши, ассоциированная со СПИДом, является наиболее достоверным симптомом ВИЧ-инфекции. Характерен молодой (до 37 лет) возраст, яркость окраски и сочность высыпных элементов. Необычна и локализация опухолей: на кончике носа и слизистых оболочках, на твёрдом небе и верхних конечностях. Отмечается быстрое течение заболевания с обязательным вовлечением лимфоузлов и внутренних органов.

Иммунно-супрессивный тип[править | править код]

Протекает, как правило, хронически и доброкачественно. Развивается после пересадки почки, после которой назначаются особые типы иммунносупрессоров. При отмене препаратов наступает регресс заболевания. Внутренние органы вовлекаются редко.

Лечение[править | править код]

Лечение саркомы Капоши может быть местным и системным. Местная терапия включает в себя аппликации 30 % мази проспидина, лучевые методы, криотерапию, инъекции в опухоль химиотерапевтических препаратов, аппликации с динитрохлорбензолом, инъекции в опухоль интерферона альфа и некоторые другие методы. Основными показаниями для облучения являются крупные или болезненные очаги, а также попытка добиться косметического эффекта. Иногда лечение саркомы Капоши может сопровождаться изъязвлением ткани, что очень опасно из-за возможности инфицирования на фоне иммунодефицита.

Системное лечение саркомы Капоши возможно при наличии иммунологически благоприятных факторов (например, большое количество CD4 клеток) на фоне бессимптомного течения заболевания. В данном случае увеличиваются шансы на излечение. Но больные с плохим прогнозом заболевания также могут рассматриваться в качестве кандидатов на лечение. В этом случае проводится системная полихимиотерапия или паллиативная монохимиотерапия. Опасность применения полихимиотерапии при иммунодефиците связана с токсическим влиянием химиопрепаратов на костный мозг, особенно на фоне препаратов, применяемых для лечения ВИЧ-инфекции.

Прогноз[править | править код]

При должном лечении и раннем обнаружении в течение 5 лет выживает 72% пациентов[4].

Литература[править | править код]

Справочник по онкологии / Под редакцией проф. Б. Е. Петерсона. — Ташкент: Медицина, 1966. — 500 с.

См. также[править | править код]

• Ангиосаркома
• Злокачественные опухоли

Примечания[править | править код]

Саркома Капоши-ассоциированный вирус герпес ( KSHV ) является девятым известным человеческим вирусом герпеса ; его официальное название в соответствии с Международным комитетом по таксономии вирусов (ICTV) является HHV-8 . Как и в других герпесвирусах, его неофициальное название (KSHV) используется взаимозаменяемо с его более официальным названием ICTV. Этот вирус вызывает саркому Капоши , рак часто встречающийся в борьбе со СПИДом пациентов, а также первичную лимфому выпот , болезнь ВГЧ-8-ассоциированный многоцентровое Кастельмана и синдром KSHV воспалительных цитокинов . Это один из семи известных в настоящее время вирусов человека от рака, или онковирусов .

история

В 1872 году Мориц Капоши описал опухоль кровеносных сосудов (первоначально под названием «идиопатическая кратным пигментированной саркомы кожи») , который с тех пор eponymously под названием саркома Капоши (KS). KS был первым считается редкой опухолью еврейского и средиземноморского населения до тех пор, пока позже решил быть чрезвычайно распространены по всему югу от Сахары африканского населения. Это привело к первым предложениям в 1950 — х годах , что эта опухоль может быть вызвана вирусом. С наступлением СПИДа эпидемии в начале 1980 — х, был внезапный всплеск KS влияя в первую очередь больных гомосексуалистов и бисексуалов СПИДом, до 50% зарегистрированных больных СПИДом , имеющих эту опухоль-необыкновенную скорость предрасположенности рака. Тщательный анализ эпидемиологических данных по Валери Берал, Томас Петерманом и Гарольд Яффе, во главе этих исследователей предположить , что КС вызвана неизвестным передаваемыми половым путем вирус , который редко вызывает опухоли , если хозяин не станет иммуносупрессии , как СПИД.

Еще в 1984 году ученые сообщили о наблюдении герпетической-подобных структур в KS опухолей исследованных под электронным микроскопом . Ученые искали агент , вызывающий КС, и более 20 агентов были предложены в качестве возможной причины, в том числе цитомегаловируса и ВИЧ сам. Возбудитель был в конечном счете идентифицирован в 1994 году Юань Чан и Патрик С. Мур , жена и муж команды в Колумбийском университете , через выделения фрагментов ДНК из герпесвирусов , найденного в опухоли К.С. в больного СПИДом. Чанг и Мур использовал изобразительный анализ разностей или RDA, чтобы найти KSHV путем сравнения опухолевой ткани К.С. от больного СПИДом к его собственной непораженной ткани. Идея этого эксперимента заключалась в том , что если вирус вызывает КС, геномная ДНК в двух образцах должна быть точно одинаковой для ДНК , принадлежащей к вирусу , за исключением. В своем первоначальном эксперименте RDA, они выделили два небольших фрагментов ДНК , которые составляют менее 1% от фактического вирусного генома. Эти фрагменты были сходны (но по- прежнему отличны от) известные herpevirus последовательности, что указывает на наличие нового вируса. Исходя из этих фрагментов, эта исследовательская группа была тогда в состоянии секвенирования всего генома вируса менее чем через два года.

Открытие этого герпесвирусов вызвало значительные споры и научные в борющиеся пока достаточных данных не были собраны , чтобы показать , что на самом деле KSHV был возбудителем саркомы Капоши. Вирус теперь стало известно , широко распространенная инфекция людей , живущих в странах Африки к югу от Сахары; промежуточные уровни инфекции происходят в средиземноморских народов ( в том числе Израиля, Саудовской Аравии, Италии и Греции) и низкие уровни инфекции встречаются в большинстве северных европейских и североамериканских популяций. Гей и би-сексуальные мужчины более восприимчивы к инфекции (через еще неизвестные пути передачи инфекции полового пути) , в то время как вирус передается через несексуальные маршруты в развивающихся странах.

вирусология

KSHV является вирусом герпеса , а также большой двухцепочечной ДНК вирус с белком покрытием , что пакеты его нуклеиновые кислоты, называется капсид , который затем окружен аморфная белковой слой называется тегументом , и , наконец , заключен в липидной оболочке , полученной в часть из клеточной мембраны. KSHV имеет геном , который составляет примерно 165000 оснований нуклеиновых кислот в длину. KSHV является rhadinovirus , род Герпес замечательно , так как он украден многочисленные гены из клеток — хозяев , в том числе и в случае генов , которые кодируют KSHV для дополнения -связывающий белка, IL-6 , Bcl-2 , циклин -D, A G-белком рецептора , интерферон регулирующий фактор и FLICE ингибиторный белок ( FLIP ), а также синтез белки , в том числе ДНК дигидрофолатредуктазы , тимидинкиназ , тимидилат синтетазов , ДНК — полимеразы и многих других. В то время как ни один другой вирус человеческой опухоли не обладает этими же гены, другие вирусы , опухолевые нацелены на те же клеточные пути , иллюстрирующие , что на базовом уровне, все вирусы опухоли по всей видимости, атакуют одни и те же пути клеточного контроля, так называемые супрессоры опухолей путей.

После заражения вирус проникает в лимфоциты через macropinosomes , где он остается в латентном ( «тихой») состояние , выражающее вирусной латентности-ассоциированный ядерный антиген, LANA . Решающее значение для Входа KSHV является EPH рецептора А2 , ч, TSG101 и несколько Integrins , личность которого до сих пор не подтверждена. Вирус существует как круглый кусок ДНК называется эписома и использует механизм клеточной репликации самовоспроизводиться. Вирусный эписома является chromatinized при входе в ядро клетки — хозяина. LANA тросов вирусной ДНК в клеточные хромосомы, ингибирует р53 и белка ретинобластомы и подавляет вирусные гены , необходимые для полного вируса и сборок ( «литической репликации»). Различные сигналы , такие как воспаление может спровоцировать вирус , чтобы войти в литической репликации. Когда происходит литическая репликация, вирусная эписома начинает тиражирование себя в виде линейных молекул ДНК, которые упакованы в вирусные частицы , которые выбрасываются из клетки, чтобы инфицировать новые клетки или которые должны быть передан к новому хозяину. Когда вирус попадет в литические репликации, тысячи вирусных частиц могут быть сделаны из одной клетки, которая обычно приводит к гибели инфицированной клетки.

Вирусный геном состоит из 145 ~ KBase длиной уникальной области, кодирующий все выраженных вирусных генов, которые примыкают ~ 20-30 kbases концевых последовательностей повторов. Каждый блок повтора терминал 801 п.н., имеет 85% содержание G + C и ориентирован в повторяющемся голова к хвосту. Во время задержки, вирусный геном зависит от механизма репликации хозяина и реплицируется , как закрытая , круглая эписома ( «плазмида») с использованием последовательностей внутри концевых повторов в качестве источника репликации. Когда вирус задействуется в репликацию литической, считаются , что вирусный геном реплицируется в виде непрерывной линейной молекулы выходных от эписомы (так называемая модель прокатки круга). Поскольку каждый блок геном реплицируется, его разрезают в пределах области повторов терминала, а затем упакованы в вирусной частицы (вириона). Затем вирус становится окутан с липидной мембраной , как он проходит ядро и цитоплазму , чтобы выйти из клетки. Таким образом, в то время как KSHV геном имеет круглую форму в ядре латентно зараженные клетки, он упакован в инфекционные вирусы как линейная молекула. После того как вирус вновь заражает клетку, липидная мембрана пролил и вириона перемещается в ядро. Вирусный геном высвобождается где recircularizes через плохо понимал процесс , который , как представляется , связана с гомологичной рекомбинацией .

Первичный вирусный белок отвечает за переключение между скрытой и литической репликацией известен как ORF50 репликацией трансактивации Activator (RTA). Когда клетка сигнализации условий активации генерации RTA, он в свою очередь, активирует синтез стереотипного каскада вторичных и третичных вирусных белков, которые в конечном счете делают компоненты вируса капсида, а также ферменты синтеза ДНК, необходимые для репликации генома вируса.

патофизиология

Механизмы , с помощью которых заразились вирусом недостаточно хорошо изучены. Здоровые люди могут быть инфицированы вирусом и не проявляют никаких признаков или симптомов, из — за способности иммунной системы , чтобы держать инфекцию под контролем. Инфекция вызывает особую озабоченность к иммунодефицитом . Больные раком , получающих химиотерапию, больные СПИДом, а также пациентов после трансплантации органов все на высоком риске , показывая признаки инфекции.

Заражение этим вирусом, как полагают, на протяжении всей жизни, но здоровая иммунная система будет держать вирус под контролем. Многие люди, инфицированные KSHV никогда не показывают каких-либо симптомов. саркома Капоши возникает, когда кто-то, кто был инфицирован KSHV становится ослабленным иммунитетом вследствие СПИДа, медицинской помощи, или очень редко старения.

KSHV является известным возбудителем четырех заболеваний:

• Саркома Капоши — angioproliferative опухоль , которая может включать в себя кожу (чаще всего), лимфатические узлы, или внутренности,
• Болезнь HHV-8-ассоциированный многоцентровой Каслман — это расстройство лимфопролиферативного ,
• Первичная лимфома выпота — KSHV-ассоциированная агрессивна зрелые моноклональные В-клеточная лимфома,
• KSHV синдром воспалительного цитокина — синдром с MCD-подобные симптомы , но без сопутствующей патологии.

эпидемиология

Серотипа ВГЧ-8 значительно варьируется географически и уровень заболеваемости в северных европейских, Юго — Восточной Азии и стран Карибского бассейна составляют от 2-4%, в странах Средиземноморья , на приблизительно 10%, а в к югу от Сахары африканских стран на приблизительно 40%. В Южной Америке, уровень заболеваемости низкий в целом , но очень высоки среди америндов . Даже в пределах отдельных стран, существенные различия могут наблюдаться в разных регионах, уровень инфицирования около 19,2% в Синьцзяне по сравнению с примерно 9,5% в провинции Хубэй , Китай. Хотя серотипа последовательно показано, увеличивается с возрастом линейным образом, в странах с высоким уровнем инфекции могут увидеть более высокий серораспространенности в младших возрастных группах. Уровень образования показал обратную корреляцию с показателями заражения. Лица , инфицированные ВИЧ-1 или генитальные бородавки , как правило , более вероятно, будут совместно инфицированы ВГЧ-8.

В странах с низким уровнем серотипа, HHV-8 в основном ограничивается СПИДом и КС пациентов. В странах с высокой распространенностью, инфекция часто встречается в детском возрасте, что указывает на вероятную передачу вируса от матери к ребенку . В Замбии обследования, у всех детей с К.С. имели матерей , которые оказались положительными на ВГЧ-8, в то время как не все дети, матери которых были К.С. HHV-8 положительны. В другом замбийском опроса, 13,8% детей были серопозитивными для ВГЧ-8 по возрасту 4. Серопревалентность не было показано , что из — за значительно варьироваться в зависимости от пола или семейного положения.

эволюция

Последний общий предок этого вируса в Средиземноморье, Иране и Синьцзян, Китай, по оценкам, развивались 29,872 лет (95% плотность наибольшая вероятность 26,851-32,760 лет) назад. самый последний общий предок для вирусов , выделенных в Синьцзян был 2037 лет (95% плотность наибольшей вероятности 1843-2229 лет) назад. Учитывая исторические связи между Средиземноморьем и Синьцзян во время римского периода , кажется вероятным , что этот вирус был введен в Синьцзян вдоль Шелкового пути . Частота мутаций, по оценкам, 3,44 × 10 -6 замен на сайт в год (95% плотность наибольшей вероятности 2,26 × 10-6 до 4,71 × 10 -6 ). Тем не менее, глобальное распределение различных генотипов KSHV и потенциальный путь передачи требуются дополнительные исследования.

профилактика

Поскольку лица , инфицированные KSHV будут бессимптомно дать вирус, осторожность следует использовать при половых партнеров в том , незащищенный секс и деятельности , где слюна может быть общим во время сексуальной активности. Консервативный совет использовать презервативы при необходимости и избежать глубоких целовался с партнерами KSHV и ВИЧ — инфекцией или статус которых неизвестно. Анализы крови для выявления антител к вирусу существовать.

лечение

Саркома Капоши, как правило, локализуется опухоль , которая может быть обработана либо хирургическим путем или локального облучения. Химиотерапия с лекарственными средствами , такими как липосомальных антрациклинов или паклитаксела может быть использовано, в частности , для инвазивных заболеваний. Противовирусные препараты, такие как ганцикловир , которые нацелены на репликацию герпесвирусов , такие как KSHV были успешно использованы для предотвращения развития саркомы Капоши, хотя после того , как опухоль развивается эти препараты имеют мало или вообще не использовать. Для пациентов с СПИД-KS, наиболее эффективная терапия является высокоактивной антиретровирусной терапии для снижения ВИЧ — инфекции. Больных СПИДом , получающих адекватное лечение анти-ВИЧ может иметь до сокращения саркомы Капоши встречаемости на 90%.

гены KSHV

KSHV кодирует ~ 90 генов и множественный некодирующий РНК, такие как микроРНК. Гены «ORF» названы на основе позиции генома гомологичных генов в первых rhadinovirus описанного, герпесвирусы Saimiri. Гены «K» являются уникальными для KSHV, некоторые гены KSHV обладают хорошо изученными функциями, в то время как другие остаются охарактеризованными.

ORF2 — дигидрофолатредуктазы

Orf8 — дв — конверт гликопротеин участвует в проникновении вируса в клетку

ORF9 — Pol8 — ДНК — полимеразы , необходимые для репликации вирусной ДНК

Orf10 — регулирует экспорт РНК и ответы на тип I интерферонов

ORF16 — v Bcl2

ORF18, ORF24, ORF30, orf31, ORF34, ORF66 — вирусные факторы транскрипции, необходимые для экспрессии поздних генов

ORF21 — ВТК — тимидинкиназы

Orf22 — Gh — конверт гликопротеин участвует в проникновении вируса в клетку

ORF23 — охарактеризованных

ORF25, orf26 и ORF65 — капсида белки

ORF33 — участвует в формировании вирусной частицы

ORF34 — неясно, функция

ORF35 — неясна функция, мутант не выражает ранние вирусные гены

ORF36 — VPK — вирусные протеинкиназы с несколькими ролями в цикле репликации

ORF37 — НОСКИ — двойная функция белки — ДНКазы активность , необходимая для упаковки генома и РНКазы активности регулирует экспрессию генов хозяина

ORF38 — участвует в формировании вирусной частицы

ORF39 — Gm — конверт гликопротеин

ORF40 и ORF41 — хеликаз и праймаз — репликация ДНК

ORF42 — охарактеризованных

ORF45 — тегумент белок, взаимодействует с p90 рибосомальной S6 киназы (RSKs) для модуляции ERK / RSK МАРК сигнальный путь

ORF47 — Gl — конверт гликопротеин участвует в проникновении вируса в клетку

ORF49 — может потребоваться для экспрессии вирусных генов

ORF50 — РОТ, репликация и активатор транскрипции — основной фактор транскрипции вождения литического KSHV реактивация

ORF52 — KicGAS — тегумент белок , необходимый для формирования вирионов и ингибирование CGAS

ORF53 — гН — гликопротеин оболочки

ORF55 — охарактеризованных

ORF57 — MTA — регулирует стабильность РНК, экспорт и трансляцию вирусных генов

ORF59 — ПФ-8 — полимераза фактор процессивности, принадлежность субъединица вирусной ДНК-полимераза

ORF67 и ORF69 — ядерный выход

ORF70 — тимидилатсинтазы

ORF72 — v циклин

ORF73 — LANA , латентный ассоциированный ядерный антиген привязи геном хромосомы во время задержки, а также регулирует экспрессию генов хозяина. Цитоплазматический форма LANA может ингибировать активацию иммунных реакций.

ORF74 — vGPCR

ORF75 — FGARAT

ПАН, полиаленилированная ядерная РНК — некодирующий линейный и круговой РНК

микроРНК (mirKs) — вирусный микроРНК , выраженный во время задержки , чтобы регулировать пролиферацию и гибель клеток

K1 — участвует в онкогенеза

К3 и К5 — убиквитин E3 лигазы — регулировать презентацию антигена

K4 — vCCL2 — хемокин

K4.1 — vCCL3 — хемокин

K8 — транскрипционный репрессор — модулирует хроматина

K8.1 — конверт гликопротеин

K9 — v IRF 1, вирусный интерферон регуляторный фактор 1

К10 — v МАФ 4. Круговой РНК ( circRNA ) также генерируется из этого локуса .

K10.5 — vIRF3 / Lana2 — экспрессируется во время задержки в В — клетках

K11 — v IRF 2

K12 — kaposin

K13 — v FLIP

Смотрите также

• Онковирус (вирус рака)
• 22 -я Международная семинар по Капоши саркомы герпеса (KSHV) и соответствующих агентов , 30 июня — 3 июля 2019 года, Нью — Йорк, США

Рекомендации

дальнейшее чтение

• Edelman DC (2005). «Человеческий вирус герпеса 8 — Роман патогеном человека» . Вирусологии Journal . 2 : 78. DOI : 10,1186 / 1743-422X-2-78 . PMC  1243244 . PMID  16138925 .

внешняя ссылка

• Человек Герпесвирусный-8: Связанные ресурсы ВИЧ InSite
• KSHV ежегодный семинар двадцать второй международный семинар по Капоши саркомы герпеса (KSHV) и соответствующих агентов, 30 июня — 3 июля 2019 года, Нью — Йорк, США