Лечение герпеса ацикловиром у новорожденных

Герпетическая инфекция – самая распространенная вирусная инфекция человека, существующая в организме преимущественно в латентной форме и проявляющаяся на фоне иммунодефицитных состояний поражениями кожи, слизистых оболочек, глаз, печени и ЦНС. Это наиболее часто диагностируемая  инфекция среди врожденных и неонатальных болезней.

Актуальность. Инфицированность взрослого населения вирусами простого герпеса достигает 90-95%. За последние годы во всем мире констатируют увеличение количества случаев заболевания герпетической инфекцией новорожденных. Смертность от неонатального герпеса достигает  50-70%. Здоровыми остаются только 15%, многие дети в последующем страдают тяжелыми неврологическими заболеваниями.

Этиология. Вирус простого герпеса входит в семейство герпес-вирусов, подразделяется на вирус простого герпеса 1 типа – лабиальный и вирус простого герпеса 2 типа — генитальный. Наиболее опасен для плода генитальный герпес.

Вирус простого герпеса состоит из трех основных компонентов: нуклеотида, капсида и липидосодержащей оболочки. Геном представлен линейной двухнитчатой ДНК.

Эпидемиология. Естественным хозяином вируса простого герпеса является человек. Пути передачи инфекции:

— воздушно-капельный;

— половой (является основным для вируса простого герпеса 2 типа);

— контактный (при прохождении плода через родовые пути матери во время родов частота инфицирования составляет 40-50%, заболеваемость – 20%, смертность – 40%);

-вертикальный (риск трансмиссии при первичной инфекции беременной составляет 50%, при  первом клиническом проявлении непервичной инфекции – до 33%, при рецидиве герпетической инфекции– до 3%);

— трансплацентарный.

Наиболее часто плоду заболевание передается во время родов от матери, у которой инфицированы родовые пути и, нередко, имеется хроническая инфекция мочевых путей. Входными воротами могут быть травмированные кожные покровы, слизистые губ, ротовой полости, носа, конъюнктивы и гениталий. Вертикальная передача инфекции от матери к плоду может происходить через поврежденную и даже неповрежденную плаценту. Заражение сопровождается репликацией вируса на месте инвазии. Далее он способен распространяться неврогенно, лимфо- и гематогенно. Излюбленной локализацией являются сенсорные ганглии, где инфекция может длительно сохраняться.

Клиническая картина. Симптомы. Проявления врожденной герпесной инфекции зависят от сроков заражения. Установлена достоверная связь герпесной инфекции с пороками развития желудочно-кишечного тракта, сердца, мочеполовой системы, скелета, врожденных рубцовых деформаций кожи. Вирус герпеса может вызывать органическое поражение ЦНС (микро- и гидроцефалию, ДЦП, эпилепсию), цирроз печени, неонатальныйгепатит, тяжелые поражения глаз, легких, кожи и слизистых. Инкубационный период колеблется от 2-х до 30 дней. Выделяют 3 клинических формы герпесной инфекции у новорожденных:

1) Локализованная форма с поражением кожи и слизистых полости рта, глаз – встречается у 20-40 % больных. Характеризуется наличием единичных или множественных везикулярных элементов на различных участках тела при отсутствии признаков системной воспалительной реакции. Пузырьки размером 1,5-2 мм на фоне эритемы и отека. Чаще всего они появляются на 5-14-й дни жизни. При их вскрытии образуются эрозии с гладким дном. На месте эрозий может быть нестойкая пигментация, процесс заживления длится примерно 10-14 дней. Возможно развитие герпетических кератоконъюнктивита, хориоретинита, эрозий роговицы, увеита, эписклерита или иридоциклита. В ряде случаев наблюдается специфический неврит зрительного нерва. При отсутствии специфического лечения у 50-70% новорожденных локализованная кожная форма может привести к генерализации процесса или к поражению центральной нервной системы.

2) Генерализованная форма составляет от 20 до 50% случаев неонатального герпеса. Начало болезни чаще на 5-11-й день жизни, однако возможно и более раннее проявление в первые 24-48 часов жизни. Клинические симптомы неспецифичны и напоминают неонатальный сепсис: вялость, срыгивания, повышение или снижение температуры тела, выраженное нарушение микроциркуляции, апноэ, цианоз, одышка, иногда признаки пневмонии.  Характерным является вовлечение в патологический процесс печени и надпочечников. Наблюдаются увеличение селезенки, гипогликемия, гипербилирубинемия, ДВС-синдром, признаки инфекционно-токсического шока. У 50-60% больных отмечаются симптомы герпетического менингоэнцефалита. Специфические высыпания на коже и слизистых появляются на 2-8-ой дни от начала заболевания, однако, у 20% новорожденных с генерализованной формой ГИ кожных элементов не обнаруживают.

3) Герпетические поражения центральной нервной системы (энцефалит, менингоэнцефалит) составляют около 30% случаев. Развитие клинических симптомов заболевания в большинстве случаев наблюдается на 2-3-й неделе жизни (12-17-й дни жизни).  Заболевание начинается с подъема температуры тела, вялости, чередующейся с эпизодами повышения возбудимости, тремора, снижения аппетита, вслед за которыми быстро развиваются плохо купирующиеся фокальные или генерализованные судороги. Ликвор вначале может быть не изменен, затем обнаруживается увеличение содержания белка и цитоз лимфоцитарного или смешанного характера. У 40-60 % больных отсутствуют специфические герпетические высыпания на коже и слизистых. При антенатальном заражении возможно рождение детей с микроцефалией, гидроцефалией, наличием внутричерепных кальцификатов.

Диагностика герпесной инфекции:

•        Особое значение имеет оценка специфического анамнеза матери (хроническая соматическая патология, эрозия шейки матки, сальпингоофорит, кольпит, самопроизвольные аборты, неразвивающаяся беременность, антенатальная гибель плода, герпетические высыпания на коже и слизистых у матери во время данной беременности).

•        Клинический осмотр больного: у детей, родившихся от матерей с острой или рецидивирующей герпесной инфекции, осмотр кожи и слизистых оболочек необходимо проводить с особой тщательностью с целью раннего выявления герпетических элементов.

•        При возникновении у новорожденного судорог неясной этиологии показано проведение люмбальной пункции. При герпетическом менингоэнцефалите в ликворе отмечаются высокая концентрация белка и лимфоцитоз/ моноцитоз.

•        При возникновении у новорожденного клиники сепсиса, при котором не удается добиться эффекта от целенаправленной антибактерильной терапии, необходимо проводить лабораторные исследования на герпесную инфекцию.

•        Дополнительные клинико-лабораторные  и клинико-инструментальные  исследования (клинический и биохимический анализы крови и мочи, нейросонография, компьютерная томография головного мозга, по показаниям – ЭЭГ, коагулограмма, компьютерная томография, рентгенограмма органов грудной клетки) позволяют оценить состояние отдельных органов, систем и степень их вовлечения в патологический процесс.

•        Герпетическая этиология заболевания должна быть подтверждена специальными лабораторными методами:

— «золотым стандартом» является выделение вируса из крови, ликвора, содержимого везикул и других локусов (носоглотка, конъюнктива) в культуре тканей (чувствительность до 100%, специфичность 100%,   длительность анализа не менее 5 дней);

— электронная микроскопия;

— цитологическая диагностика, основанная на исследовании под микроскопом тканевых препаратов, окрашенных по методу Райт-Гимза, Папаниколау;

— содержимое везикул можно исследовать прямым иммунофлюоресцентным методом для обнаружения антигена вируса простого герпеса;

—  обнаружение генома вируса в крови и ликворе методом полимеразной цепной реакции (чувствительность метода – 95%, специфичность – 90-100%, время анализа – 1-2 дня);

—  выявление специфических антител класса IgG и IgM к ВПГ методом ИФА в крови, ликворе (что имеет большое значение для диагностики данной инфекции, возбудитель которой отличается чрезвычайно выраженной тропностью к нервной системе), моче, содержимом из носоглотки. Особую диагностическую ценность приобретает у новорожденных и детей грудного возраста метод «парных сывороток», взятых для исследования с интервалом в 10-14 дней. Увеличение титра иммуноглобулинов в 4 и более раз за этот период подтверждает диагноз герпесной инфекции.

•        Патоморфология плаценты. Макроскопически оболочки плаценты желтоватые, мутные. При гистологическом исследовании выявляется базальный децидуит. Типичные герпетические клетки имеют крупные размеры, в ядре – базофильные включения, окруженные ободком просветления. Цитоплазма клеток вначале слабо базофильна, затем резко ацидофильна. Во всех поврежденных ворсинах происходит активация фиксированных макрофагов (клеток Гофбауэра-Кащенко). В базальной пластинке обнаруживаются кровоизлияния, отложения фибрина и образование тромбов, множественные очаги некроза и кальциноза.

         Лечение герпесной инфекции. При всех формах неонатальной герпесной инфекции показана специфическая противовирусная терапия, поскольку локализованная форма может предшествовать генерализации инфекции. У новорожденных при локализованных формах заболевания применяют ацикловир внутривенно  в дозе 45 мг/кг/сут.; при генерализованной форме инфекции и менингоэнцефалите – в дозе 60 мг/кг/сут. Энтеральное введение ацикловира у новорожденных детей может быть недостаточно эффективным. Длительность лечения: локализованная форма – 10-14 дней; генерализованная форма  и менингоэнцефалит – не менее 21 дня. При герпетическом поражении глаз можно использовать 1% раствор йоддиоксиуридина, 3% раствор видарабина, 1-2 % раствор трифлуридина. Поврежденную кожу обрабатывают мазью «Ацикловир», «Завиракс» 3 раза в день.

Среди растительных препаратов, обладающих заметным противовирусным действием, в лечении герпетической инфекции чаще других используются производные солодки и зверобоя. Этисредства применяются в основном местно. Так, эпиген, производимый на основе солей глицирризиновой кислоты, заметно сокращает сроки заживления кожно-слизистых поражений.

При генерализованной форме инфекции в условиях иммунодефицитного состояния в комплексной терапии новорожденных, в том числе недоношенных детей, могут быть использованы полиспецифические внутривенные иммуноглобулины (Октагам, Интраглобин, Сандоглобин, Пентаглобин) и  иммуноглобулины с высоким титром антител к вирусу простого герпеса. Неотъемлемой частью патогенетической терапии герпесной инфекции является также использование препаратов интерферонового ряда: Виферон-1 в свечах (доза 150 000 МЕ 1 раз в сутки per rectum в течение 5 дней). Поддержание жизненно важных функций организма ребенка при генерализованной форме неонатального герпеса проводится в соответствии с общими принципами интенсивной терапии. Важное место в лечении герпетического менингоэнцефалита занимает адекватная противосудорожная терапия. Прекращать вскармливать ребенка грудным молоком не имеет смысла, так как даже при первичной инфекции у матери проникновение ВПГ в молоко маловероятно. Исключение составляют случаи, когда у матери герпетические высыпания располагаются на груди.

         Профилактика герпесной инфекции.

1) Выявление беременных высокого риска:

а) тщательный сбор анамнеза с целью выявления эпизодов генитального герпеса;

б) тщательное клиническое обследование родовых путей, промежности и вульвы в процессе наблюдения в женских консультациях и перед началом родов; в) вирусологическое подтверждение герпесподобных генитальных поражений у всех женщин, планирующих беременность.

2) Ведение беременности и родов должно основываться на клинических принципах и анамнезе:

а) у женщин с первичным клиническим эпизодом герпесной инфекции менее чем за 6 недель до родов, необходимо плановое кесарево сечение;

б) если эпизод имел место более, чем за 6 недель до родов, возможно родоразрешение через естественные родовые пути; для снижения риска обострения заболевания к моменту родов целесообразно применение ацикловира с 36 недель беременности;

в) диссеминированная и тяжелая первичная материнская инфекция требуют терапии ацикловиром вне зависимости от срока беременности;

г) при наличии генитального герпеса у матери и родов естественным путем новорожденные подлежат обследованию и проведению профилактической терапии ацикловиром. При получении отрицательного результата лабораторного обследования на герпесную инфекцию и отсутствии клинических проявлений заболевания противовирусная терапия прекращается.

Исходы неонатальной герпесной инфекции. При раннем назначении антивирусной терапии летальность при генерализованных формах инфекции составляет менее 50%, тогда как при отсутствии специфического лечения – 90%; при менингоэнцефалитах – 14%. Частота неврологических осложнений колеблется от 10 до 43%; рецидивы кожных проявлений в первые 6 месяцев жизни наблюдаются у 46% детей.