Меланома и вирус герпеса
Двойной удар по опухоли
Новый этап в лечении рака начался 27 октября 2015 года. FDA посчитало успешно завершившимися клинические испытания генетически модифицированных вирусов T-VEC при лечении меланомы (подробнее о результатах испытаний можно прочитать в нашем очерке «Вирус герпеса борется с раком») и выдало разрешение на их широкое применение.
FDA (Food and Drug Administration, управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов) – регулирующий орган, без разрешения которого в США невозможно превращение перспективной научной разработки в лекарство, доступное рядовому американцу. FDA на основании данных о доклинических исследованиях дает (или не дает) разрешение начать клинические испытания. Потом анализирует их результаты на каждом этапе и, в случае успеха, дает разрешение на свободное применение, правда, как правило, продолжает присматривать за препаратом. Каждое следующее одобрение более высокого уровня повышает вероятность попадания препарата на рынок. Повышение этой вероятности часто позволяет получить дополнительное финансирование, и не только конкретного одобренного проекта, но и похожих. Более того, FDA довольно авторитетный орган, поэтому его решения могут, пусть косвенно, но влиять на решения, принимаемые учеными в других странах.
Идея бороться с раком, используя вирусы, совсем не нова, ей уже больше века. И вот, наконец, появился первый зарегистрированный препарат. И пациенты, и ученые связывают с ним определенные надежды. До сих пор, например, подобная терапия была разрешена в Китае, и некоторые пациенты ездили туда из своих стран в надежде, если не полностью вылечиться, то хотя бы продлить жизнь. Вера в вирусную терапию рака, по-видимому, основывается на давно наблюдаемых единичных случаях внезапной ремиссии после перенесения вирусной инфекции и на некоторых успехах иммунотерапии.
Еще в XIX веке врачи иногда замечали, что больные раком, подцепив инфекцию, иногда вдруг выздоравливали. В 1891 году хирург из Нью-Йорка Вильям Коули пытался вводить пациентам бактерии в опухоли. Вводить в опухоли обычные вирусы пытались ученые вплоть до середины XX века: некоторые пациенты даже выздоравливали, но некоторые умирали от лечения. На этом подобные эксперименты были на какое-то время прекращены.
На самом деле, конечно, в таком подходе есть разумное зерно. В обычном здоровом организме какие-нибудь клетки довольно часто перерождаются в злокачественные. Но существует множество механизмов, предотвращающих их рост и размножение. Особенно важная роль принадлежит здесь иммунной системе, узнающей и убивающей злокачественные клетки. Если злокачественная клетка смогла вырасти в опухоль, значит, она сумела обмануть иммунную систему. Иммунная система все время балансирует на грани между «не трогать своих» и «убивать врагов», поскольку нет одного простого способа отличить своих от чужих. Огромное количество молекулярных механизмов работает на поддержание этого хрупкого равновесия. Когда опухоли удается замаскироваться, равновесие смещается в сторону «не трогать». Вирусная инфекция – хороший способ активизировать иммунную систему, заставить ее искать лучше, сдвинуть равновесие в сторону «убивать».
Проблема кроется только в том, что все люди разные, и такими грубыми способами как введение бактерий или вирусов дикого типа в опухоль, невозможно сдвинуть равновесие предсказуемо на нужную величину. Именно поэтому до последнего времени попытки иммунотерапии и терапии вирусами приводили то к внезапным ремиссиям, то к столь же внезапным летальным исходам. Испытания многих перспективных разработок были свернуты из-за сильных побочных эффектов, и даже у самых перспективных эффективность была далека от идеала.
Более тонкие настройки вирусных инструментов стали доступны с появлением молекулярно-генетических методов в самом конце XX века.
Вирусный препарат T-VEC уже довольно сильно отличается от обычного вируса герпеса. Для начала вирус надо было модифицировать так, чтобы он заражал преимущественно опухолевые клетки. Вообще-то даже вирусы дикого типа охотнее заражают раковые клетки, чем здоровые из-за того, что у тех нарушены механизмы защиты. Но, удалив из вируса простого герпеса белок, задействованный в инфекции нервных клеток (именно попадание вируса герпеса в нервные клетки делает болезнь хронической), удалось получить ослабленный вирус, который, с одной стороны, менее опасен для пациента, с другой – все также опасен для опухоли.
Другой удаленный ген кодирует белок, который помогал вирусу герпеса обманывать иммунную систему. Один из важных моментов в деятельности иммунной системы – презентация антигенов. Ею занимаются как рядовые клетки организма, так и некоторые клетки иммунной системы – с большей эффективностью. Время от времени белки, которые должны находиться внутри клетки выносятся на ее поверхность и прикрепляются там к специальным поверхностным молекулам. Клетки иммунной системы инспектируют эти белки, и если находят чужеродный (например, клетка заражена вирусом и на поверхности оказался вирусный белок), убивают клетку. После этого ее могут съесть и переварить другие клетки иммунной системы, и уже сами презентировать вражеские белки. Это еще больше усиливает иммунный ответ. У вируса герпеса есть специальный белок, который умеет подавлять презентацию антигенов зараженными клетками. Поскольку для создания противоопухолевых вирусов, это очень вредное свойство, соответствующий ген был из вирусов удален. Кроме повышенной презентации антигенов за счет особенностей устройства вируса это привело к тому, что вирус стал быстрее размножаться и эффективнее убивать клетки.
Третьим, и самым значительным внесенным изменением было добавление в вирус гена, кодирующего GM-CSF (Granulocyte-macrophage colony-stimulating factor) – белок, привлекающий те самые, презентирующие антиген, клетки иммунной системы.
Таким образом, по опухоли наносится двойной удар. С одной стороны, вирусы заражают клетки опухоли, и клетки от этого гибнут. С другой стороны, после гибели клеток GM-CSF привлекает к опухоли презентирующие антигены клетки иммунной системы, они доедают остатки погибших клеток и презентируют опухолевые антигены, тем самым активируя лимфоциты, которые убивают оставшиеся клетки опухоли.
Вторая часть особенно важна. На данном этапе для успешной работы системы вирусы вводят непосредственно в опухоль. Но на поздних стадиях, когда такое лечение как раз и показано, у опухолей часто бывают отдаленные метастазы, которые сложно обнаружить и часто невозможно удалить. А активированные клетки иммунной системы сами могут найти и уничтожить раковые клетки, начавшие самостоятельную жизнь в отдаленных уголках организма.
Вероятно, способность убивать опухолевые клетки вдали от места инъекции и стала важным доводом в пользу того, что лекарство действительно работает. В ходе клинических испытаний оно показало умеренную эффективность (медианная продолжительность жизни увеличилась на 4 месяца, пятилетняя выживаемость – примерно на 10%), правда, разумеется, в сравнении с другими лекарствами и методами лечения, а вовсе не с полным отсутствием лечения. В пользу этого лекарства говорит также отсутствие серьезных побочных эффектов: большинство пациентов после введения вирусов испытывали симптомы, похожие на легкую простуду.
Высокая для препарата такого типа безопасность, видимый, пусть и не самый выдающийся, положительный эффект и тяжелое состояние больных в целевой аудитории – вот факторы, которые способствовали выдаче разрешения на использование препарата. С другой стороны, официальный статус одного из препаратов может, в случае дальнейших успехов, ускорить развитие всей области. Тем более, что подобных перспективных разработок довольно много. Например, ранее мы рассказывали о модифицированном вирусе полиомиелита, борющемся с опухолью мозга – глиобластомой.
Портал «Вечная молодость» https://vechnayamolodost.ru
05.11.2015
Источник
T-VEC был создан компанией BioVex, специализирующейся на
разработке экспериментальных средств против рака. В 2011 году результаты BioVex заинтересовали крупную биофармацевтическую корпорацию Amgen, которая купила BioVex, залпатив 425 миллионов долларов
сразу и 575 миллионов в поэтапных выплатах. Разработка T-VEC продолжилась и дошла до стадии клинических испытаний.
Отчет о второй фазе клинических испытаний был
опубликован в 2009 году в Journal of Clinical
Oncology. В нем участвовали 50 пациентов с меланомой, большинству из которых не смогли помочь другие методы лечения. Для 26 % лечение оказалось эффективным (из них у 16 %
вирус уничтожил опухоль полностью, у 10 % не менее чем на треть). Помимо этого для 4 % пациентов болезнь стала операбельной, а еще у 20 % рост опухоли остановился в течение по меньшей мере трех
месяцев. Общая выживаемость составила 54% в первый год и 52% в течение двух лет.
Особенно перспективным оказалось, что T-VEC эффективно
действовал не только на ту опухоль, куда была проведена инъекция, но и на другие опухоли в организме. Побочные эффекты от его применения оказались слабыми и напоминали симптомы легкого
гриппа.
В марте 2013 года компания Amgen объявила о начале третьей
фазы клинических испытаний. Это было глобальное, рандомизированное исследование, в котором эффективность T-VEC сравнивалась с инъекциями в опухоль цитокина GM-CSF. Отчет о результатах этого
испытания опубликовал сейчас Journal of Clinical Oncology. Ранее о ходе работ врачи докладывали на ежегодных конференциях Американского общества клинической
онкологии (ASCO) в Чикаго в мае 2013 и 2014 годов.
В исследовании участвовали 436 пациентов с неоперабельной
меланомой на третьей или четвертой стадии. Через год после начала лечения 16,3 % пациентов, получавших T-VEC, продемонстрировали положительный клинический ответ (то есть полное или частичное
уничтожение опухолевых клеток), который держался не менее шести месяцев. У контрольной группы, которая получала инъекции цитокина, этот показатель составил лишь 2,1 %. Наиболее эффективным T-VEC
оказался при третьей стадии меланомы, где процент положительного клинического ответа достиг 33. У 11 % больных меланома полностью исчезла по всему телу. Это еще раз подтвердило, что T-VEC
обеспечивает системный иммунный ответ, который разрушает и отдаленные, неинъецированные опухоли. Средняя продолжительность жизни у пациентов составила 41 месяц, почти в два раза больше, чем у
контрольной группы. Осенью этого года Управление по контролю пищевых продуктов и лекарственных препаратов США (FDA) должно рассмотреть заявку на официальное использование T-VEC в качестве
средства терапии меланомы.
Следует упомянуть, что разработчики надеются, что T-VEC
окажется способным справиться и с другими онкологическими заболеваниями. Еще компания BioVex, создавшая модифицированный вирус, провела вторую фазу его клинических испытаний в лечении
плоскоклеточного рака головы и шеи. Результаты были объявлены на конференции ASCO в 2009 году и на следующий год опубликованы в журнале Clinical Cancer Research. В ходе исследования 17 пациентов с третьей и четвертой стадией рака получали инъекции
T-VEC в сочетании с препаратом цисплатином и лучевой терапией. У 93 % пациентов наблюдался полный или частичный положительный клинический ответ, у остальных рост опухоли остановился. Эффект
сохранялся по меньшей мере 29 месяцев. Побочные эффекты были слабыми, по проявлению сходные с теми, что наблюдались при испытании T-VEC у пациентов с меланомой. В 2010 году была начата третья
фаза испытаний, но она была прервана компанией Amgen в связи с «изменением терапевтического ландшафта для пациентов с плоскоклеточным раком головы и шеи». Предположительно, это решение было
связано с открытием роли вируса герпеса как фактора риска для данной формы рака.
Также эффективность генетически модифицированного вируса
герпеса подтверждалась для лечения рака поджелудочной железы, молочных желез и колоректального рака, правда, в этих случаях пока проведена только первая фаза клинических испытаний. Ученые
предполагают, что он может оказывать свое действие и на опухоли почек, так как этот тип опухолей также хорошо подвержен иммунотерапии.
Источник
В ходе недавнего исследования была подтверждена эффективность генетически модифицированного вируса герпеса против меланомы на стадиях III и IV.
В 2015 году Управление по контролю качества медикаментов и пищевых продуктов США (FDA) одобрило препарат талимоген лагерпарепвек (TVEC) для лечения неоперабельной меланомы на поздних стадиях. Данное лекарственное средство содержит генетически модифицированные вирусы герпеса. Они активируют иммунную систему, в результате чего она начинает более эффективно уничтожать опухолевые клетки.
TVEC представляет собой раствор, который вводят непосредственно в опухоль.
На данный момент уже есть пациенты, которые достаточно давно получают этот препарат, и американские ученые решили оценить эффективность терапии TVEC. В исследование было включено 80 пациентов с меланомой на поздней стадии, которым вводили генетически модифицированный вирус более 3 лет.
Терапия оказалась успешной у 39% больных. Авторы исследования отмечают:
Изучение клинической практики подтверждает результаты клинических исследований. Ситуация с метастатической меланомой изменилась: вместо традиционной цитостатической химиотерапии, которая убивает не только раковые, но и здоровые клетки, мы заставляем иммунную систему прицельно атаковать только опухолевые клетки.
У 39% пациентов отмечен полный локальный ответ
В исследование было включено 80 пациентов с меланомой III–IV стадии, которым вводили TVEC в течение 3 лет и более. Среди них:
- 37 пациентов (46%) имели меланому на стадии IIIB;
- 25 пациентов (31%) — на стадии IIIC;
- 1 пациент (1%) — на стадии IIID;
- 16 пациентов (20%) — на стадии IV.
Более половины участников (57%), прежде чем присоединиться к исследованию, получали другие виды лечения.
На момент завершения исследования полный локальный ответ отмечался у 31 пациента (39%). У этих людей опухоли исчезли. Если же посмотреть только на группу пациентов с меланомой стадии IIIB, то тут частота полного локального ответа оказалась еще выше — 68%. Среди пациентов с меланомой стадии IIIC этот показатель составил 26%, а стадии IV — 6%.
У 14 пациентов (18%) был отмечен частичный локальный ответ.
Наблюдение за участниками исследования продолжалось в течение 12 месяцев. За это время у 59% пациентов с меланомой стадии IIIB не было признаков рецидива заболевания.
Все больные хорошо перенесли лечение. Лишь у 22 участников исследования (28%) отмечались симптомы, напоминающие грипп. Это несравнимо с серьезными побочными эффектами, к которым способна приводить классическая химиотерапия.
Тем не менее, пятерым пациентам пришлось прекратить участие в исследовании из-за развившегося герпеса и других инфекционных осложнений.
Терапия TVEC наиболее эффективна при III стадии меланомы
В данном исследовании лечение TVEC показало себя более эффективным, чем в исследовании 2015 года. Ученые считают, это связано с тем, что в 2015 году в испытания было включено больше пациентов, страдающих меланомой IV стадии с метастазами.
Таким образом, можно утверждать, что от внедрения TVEC в клиническую практику больше всего выиграют пациенты с меланомой стадии IIIB и IIIC.
Теперь предстоит выяснить, может ли TVEC повысить эффективность лечения других злокачественных опухолей.
Меланома — очень агрессивная и опасная опухоль. Совсем недавно, если ее выявляли на IV стадии, диагноз звучал как однозначный приговор. Сегодня появились новые эффективные методы терапии: они могут существенно продлить жизнь больного. Например, в Европейской клинике применяются современные иммунопрепараты. Мы знаем, как помочь.
Запись
на консультацию
круглосуточно
Источник: https://www.medicalnewstoday.com
Источник
Лечение нерезектабельной меланомы III-IV стадии модифицированным вирусом герпеса показало высокую долговременную эффективность и хорошую переносимость.
Напомним, в 2015 году FDA одобрило талимоген лагерпарепвек, или TVEC, для лечения нерезектабельной меланомы на поздних стадиях.
Фактически, он стал первым в Штатах препаратом для так называемой онколитической вирусной терапии.
В ходе лечения TVEC вводится непосредственно в опухоли.
Препарат являет собой генетически модифицированный вирус, который стимулирует бурную реакцию со стороны собственной иммунной системы, направленную против клеток меланомы по всему телу.
Теперь исследователи из Университета Эмори в Атланте и их коллеги из Университета Северной Каролины в Чапел-Хилл объявили об успешных результатах испытания TVEC с участием 80 пациентов, получавших онкологическую терапию более 3 лет. Все участники страдали меланомой III или IV стадии, и по результатам длительного лечения онколитическую терапию признали эффективной и переносимой.
По данным авторов, почти 4 из 10 участников достигли значительного успеха.
«Результаты, полученные в реальных условиях, показывают, что мир лечения метастатической меланомы изменился. Вместо традиционной цитотоксической химиотерапии, которая убивает и опухолевые, и здоровые клетки, мы теперь научились стимулировать иммунную систему для уничтожения рака», — прокомментировал результаты доктор Дэвид Оллила (David Ollila)
Подробности работы публикует Journal of the American College of Surgeons.
Полный успех лечения в 39% случаев
Проект включал 80 пациентов, которые на протяжении 3 лет получали талимоген лагерпарепвек для лечения меланомы. Среди участников 46% страдали меланомой стадии 3В, 31% участников со стадией 3С, 1% — со стадией 3D, а в остальных случаях рак распространился в отдаленные части тела. Каждый участник получил в среднем пять циклов онколитической вирусной терапии TVEC, причем 57% из них уже получали другое лечение до участия в новом исследовании.
В конце наблюдения авторы объявили, что 39% больных (31 человек) испытали полный локальный ответ на терапию — исчезновение опухолей. Еще 18% продемонстрировали частичный ответ, то есть уменьшение пролеченных опухолей в размере.
«Очень тяжело игнорировать частоту ответа 39% в таких обстоятельствах», — сказал доктор Оллила, отметив, что при стадии 3В лечение модифицированным вирусом герпеса показало еще более впечатляющую частоту ответа на уровне 68%.
К сожалению, чем выше была стадия заболевания, тем меньший процент участников демонстрировал хорошие результаты лечения. Так, при отдаленных метастазах частота ответа на терапию TVEC составила всего лишь 6%.
Лучшее лечение при нерезектабельной меланоме?
Что касается побочных эффектов онколитической виротерапии, Оллила и его коллеги отметили хорошую переносимость TVEC. По их словам, нежелательные реакции были легкими. Чаще всего это были гриппоподобные явления, отмеченные у 28% больных. По сравнению с побочными эффектами других, более агрессивных методов лечения меланомы, таких как химиотерапия цитостатиками, талимоген лагерпарепвек вызывает гораздо меньший уровень дискомфорта у пациентов.
Только 5 из 80 участников проекта были вынуждены остановить лечение из-за тяжелых эффектов. В их числе были герпетические высыпания и присоединившиеся инфекции.
Нынешнее исследование демонстрирует более высокую частоту ответа, чем проведенная в 2015 году работа. Ученые считают, что дело в разном проценте участников с метастазами. Доктор Оллила уверен, что TVEC – оптимальный выбор лечения при нерезектабельной меланоме 3B, 3C, а также при метастатической (М1А) меланоме.
Для традиционной химиотерапии нет места
Анализируя результаты работы, ученые задались важным вопросом: может ли комбинирование TVEC с другими методами улучшить терапию?
«Вопрос в том, может ли онколитическая вирусная терапия в комбинации с другими препаратами дать еще лучшие результаты. Может ли тот же принцип сработать при локально распространенном плоскоклеточном раке и карциноме Меркеля?», — пишет Оллила.
Ответы на эти вопросы будут получены в ходе дальнейших исследований. Но ученые сходятся во мнении, что для традиционной цитотоксической химиотерапии остается все меньше места. Если меланому невозможно удалить хирургически, TVEC должна занимать основное место в консервативном лечении.
Константин Моканов: магистр фармации и профессиональный медицинский переводчик
Источник