Синдром гиперандрогении с акне
В последнее время вопросам терапии клинических проявлений гиперандрогении (ГА) уделяется особое внимание в связи с широкой распространенностью данной патологии среди женщин репродуктивного возраста. Так, по данным различных авторов, гиперандрогенные состояния диагностируют у 10–30% пациенток [5,9].
Составляя 1,3–4% от всех гинекологических заболеваний, синдром ГА является одной из наиболее частых причин нарушения репродуктивной функции женщины: олигоменореи, ановуляции и, как следствие, бесплодия [3].
Кроме того, ГА проявляется совокупностью признаков поражения кожи и ее придатков (себорея, акне, гирсутизм, алопеция), характеризующихся термином «андрогензависимая дермопатия», в значительной мере усугубляющим социально–психологические, межличностные отношения у большинства пациенток, нередко вызывая тревогу, депрессию, снижение качества жизни. В связи с этим проблема ГА имеет не только медицинское, но и социальное значение [4,12].
Акне – одно из наиболее частых проявлений синдрома ГА. В литературе имеются сообщения о выявлении ГА у 70–86% пациенток с акне [11,12]
Наиболее удобная и часто используемая классификация в дерматологической практике – это классификация, предложенная Американской академией дерматологии, согласно которой различают следующие степени тяжести угревой болезни (УБ):
1 степень – характеризуется наличием комедонов (закрытых и открытых) и до 10 папул
2 степень – комедоны, папулы, до 10 пустул.
3 степень – комедоны, папуло–пустулезная сыпь, до 3 узлов.
4 степень – выраженная воспалительная реакция в глубоких слоях дермы с формированием множественных болезненных узлов и кист [7]. Единственный недостаток этой классификации – отсутствие степеней тяжести в зависимости от распространенности процесса.
Несмотря на многочисленные исследования и наличие большого числа препаратов, используемых в лечении угревой болезни, проблема терапии гиперандрогенных акне остается актуальной.
С учетом противоугревого действия предпочтение отдают монофазным низкодозированным препаратам, содержащим гестагены с антиандрогенной активностью.
Как показано многочисленными открытыми и сравнительными исследованиями, оральные контрацептивы (ОК) наиболее эффективны при легких и средних формах акне.
Так, исследование, проведенное С.А. Монаховым, О.Л. Ивановым и М.А. Самгиным (2005) по сравнению антиандрогенных эффектов ЦПА–КОК и дроспиренон–КОК позволили авторам прийти к следующим выводам: пациенткам с акне 3 степени тяжести целесообразна терапия ЦПА–КОК («Диане–35»), а женщинам, отмечающим обострение акне во вторую фазу менструального цикла – дроспиренон–КОК («Ярина»).
Комбинация этинилэстрадиола с ЦПА («Диане–35») особенно эффективна в лечении акне тяжелой степени тяжести, так как этот препарат обладает прямым периферическим антиандрогенным действием, блокируя андрогеновые рецепторы [8].
По мнению C.C. Zouboulis и J. Piquero–Martin (2003), пациенткам с надпочечниковой ГА, страдающих тяжелыми или быстротечными акне, показаны малые дозы кортикостероидов (преднизолон или дексаметазон) в сочетании с ОК.
H. Thorneycroft, H. Gollnick и I. Schellschmidt (2003) считают, что КОК «Ярина» обеспечивает эффективное лечение легкой и средней форм акне.
Материалы и методы
Под нашим наблюдением находилось 60 пациенток в возрасте от18 до 35 лет (до 20 лет – 40% (24), с 20 до 25 лет – 37% (22) и старше 25 лет – 23% (14) с различной степенью тяжести акне: 5% (3) с легкой степенью тяжести, 73% (44) со средней степенью тяжести и 22% (13) с тяжелой степенью. Все больные были разделены на группы в зависимости от выраженности кожной патологии. Помимо классического деления на группы с учетом степени УБ, мы разделили группы на подгруппы в зависимости от локализации процесса.
Больным проводилось комплексное обследование в следующем объеме: оценка состояния кожи, клинический и биохимический анализы крови, гормональный спектр крови, стероидный профиль мочи, УЗИ органов малого таза, генетические маркеры СПКЯ. У всех пациенток до начала лечения анализировали гинекологический анамнез (возраст менархе, число родов, абортов и т.д.), оценивали менструальную функцию (эпизоды аменореи, дисменореи, межциклические выделения), производили гинекологический осмотр, цитологическое исследование эпителия влагалища и шейки матки для исключения морфологических признаков, характеризующих диспластические процессы.
Динамика кожного процесса оценивалась двумя методами.
1. Визуальный осмотр (подсчет акне–элементов)
2. Себометрия с помощью аппарата SEBUMETR SM810, принцип действия которого основан на количественном определении кожного сала методом фотометрии. Прибор показывает содержание жира в микрограммах на квадратный сантиметр (мкг/см2).
Измерения проводились в области Т–зоны и лба. Нормальный уровень секреции кожного сала (УСКС) для этих областей – 100–220 мкг/см2.
В соответствии с полученными результатами больные были разделены на 5 групп. Первая группа (контрольная) – пациентки с нормальной секрецией кожного сала. Остальные четыре группы – пациентки с нарушением секреции кожного сала. Следует отметить, что наиболее высокий уровень гиперсекреции кожного сала демонстрировали пациентки в возрасте от 18 до 25 лет с распространенной формой УБ.
Методом случайной выборки все больные были разделены на две группы: первую группу составили 30 женщин, которым назначен препарат «Ярина» сроком на 6 месяцев по стандартной схеме (начиная с первого дня менструального цикла препарат принимался примерно в одно и то же время суток в течение 21 дня; прием каждой следующей упаковки начинался после 7–дневного перерыва, во время которого наблюдалось менструальноподобное кровотечение). Оставшиеся 30 пациенток находились во второй группе и получали «Диане–35» (по стандартной схеме). Всем пациенткам была назначена местная терапия. В зависимости от преобладания в клинической картине комедональных или папуло–пустулезных элементов назначались: Дифферин (адапален–гель), скинорен (препарат азелаиновой кислоты) и зинерит (цинк + эритромицин). Уход за кожей средствами лечебной косметики (BIODERMA, AVENЕ, URIAGE, LA–ROCHE). Все пациентки находились в процессе лечения под динамическим наблюдением. Осмотр проводился ежемесячно.
Результаты
В ходе исследования у всех женщин была выявлена как абсолютная, так и относительная ГА. Абсолютная ГА: 32% (19) – яичниковая (СПКЯ), 8 (5) – надпочечниковая, 12% (7) – рецепторная, 48% (29) – смешанная, из них 1,2% (2) – транспортная (в данном случае транспортную форму ГА следует рассматривать в структуре смешанной ГА, поскольку, помимо снижения уровня ПССГ, были выявлены и другие нарушения гормонального фона, имеющие место при яичниковой или надпочечниковой формах ГА) (рис. 1).
При оценке репродуктивной функции олигоменорея была отмечена у 33,3% (1) женщин с легкой степенью тяжести акне, у 47,7% (17) женщин со средней степенью тяжести акне и у 46,1% (6) женщин с тяжелым течением угревой болезни. Частота первичного бесплодия составила: 36,3% (16) и 7,6% (1) у больных со средней и тяжелой степенью акне соответственно, в то время как у больных с легким течением акне данная патология не встречалась. Нормальный менструальный цикл также имел место у этих больных: 66,6% (2) составили женщины с легкой степенью тяжести угревой болезни, 25% (11) – женщины со средней степенью тяжести акне и 46,1% (6) – женщины с тяжелыми проявлениями акне.
УЗ–картина в основном была представлена следующими изменениями: у больных с легким течением акне ПКЯ составили 66,6% (2), у больных со средней степенью тяжести угревой болезни мультифолликулярные яичники встречались в 11,3% (5), ПКЯ в 54,5% (24). Что касается женщин с тяжелым течением акне, ПКЯ выявлялись у 38,4% (5), мультифолликулярные яичники в 23% (4) (рис. 2).
Как видно из рисунка 2, нами не было выявлено зависимости между гинекологической патологией и степенью выраженности акне. Однако отмечалось недостоверное снижение частоты поликистозных яичников при усилении выраженности акне.
Рисунок 3 показывает, что наибольший уровень тестостерона и ДГЭА–С имеют женщины со средней степенью тяжести акне – 9 и 6,8% соответственно; с усилением выраженности акне уровень данных гормонов снижается, в то время как уровень 17–ОН–прогестерона находится в прямой зависимости от степени тяжести угревой болезни.
Как видно из рисунка 4, у женщин с различной степенью тяжести акне уровень тестостерона практически не изменяется и составляет в среднем 0,65 мкг/мл (норма), а уровень 17–ОН–прогестерона несколько выше у женщин со средней степенью тяжести акне, в то время как уровень ДГЭА–С снижается с увеличением выраженности акне.
На фоне лечения наблюдалось снижение уровня секреции кожного сала, что представлено на рисунке 5.
Отмечалась также положительная динамика угревых высыпаний. Наиболее быстрый эффект от терапии наблюдался у пациенток с наиболее легкой степенью УБ, локализованной только на лице. Уже на 3 мес. терапии регресс высыпаний составил 50–55%.
Прекратилось появление свежих комедонов. Во второй группе пациенток регресс высыпаний происходил медленнее. Положительная динамика на коже во многом зависела от степени распространенности высыпаний. У больных с локализацией на лице и туловище регресс высыпаний происходил медленнее. Наиболее активно регрессировали островоспалительные элементы, в первую очередь пустулы, количество которых к концу 3–го месяца лечения уменьшилось вдвое. Также существенно уменьшилась сальность кожи и волос. Заметно быстрее регрессировали акне на лице по сравнению с высыпаниями на туловище. Более торпидно отвечали на лечение пациентки 3–й группы с наиболее тяжелыми проявлениями УБ. Положительные сдвиги в виде уменьшения гиперсекреции сала, уменьшения папуло–пустулезных высыпаний на 30–40% отмечались на 4–й месяц терапии. Заметного регресса узлов пока не наблюдается (рис. 6).
Выводы
Проведенное нами исследование позволило предположить, что
– акне является клиническим маркером неблагополучия женской репродуктивной системы, а ГА является ведущим звеном патогенеза акне, однако нами не было выявлено четко зависимой корреляции между тяжестью поражения кожи и выраженностью изменений гормонального статуса женщин;
– все пациентки, страдающие угревой болезнью, нуждаются в комплексном гинекологическом обследовании на предмет выявления ГА и последующей гормональной коррекции;
– КОК с антиандрогенной активностью – эффективный метод терапии клинических проявлений ГА, а именно акне, но улучшение состояния кожи на фоне терапии данными препаратами наблюдается лишь на 3–4 мес. приема КОК, поэтому курс лечения должен составлять не менее 6–9 мес., а в некоторых случаях до 1 года, что зависит от степени тяжести поражения кожи и выраженности гормональных нарушений.
Литература
1. Гунина Н.В., Масюкова С.А., Пищулин А.А. Роль половых стероидных гормонов в патогенезе акне. Экспериментальная и клиническая дерматокосметология. 2005; 5: с. 55–62.
2. Майорова А.В., Шаповалов В.С., Ахтямов С.Н. Угревая болезнь в практике врача–дерматокосметолога. М. «Фирма Клавель», 2005; 6–85.
3. Манухин И.Б., Геворкян М.А., Чагай Н.Б. Ановуляция и инсулинорезистентность. М. Геотар–Медиа.2006.– с.107
4. Монахов С.А., Иванов О.Л., Самгин М.А. Антиандрогенная терапия акне у женщин Росс. ж. кож и вен бол. 2005; 3: с. 66–70.
5. Роговская С.И., Телунц А.В., Савельева И.С. Акне как проявление синдрома гиперандрогении: методы коррекции. Provisorum. 2002; 8: 28–30
6. Чернуха Г.Е. Гиперандрогении и принципы их терапии у женщин репродуктивного возраста. Качество жизни. Медицина. 2004; №3 (6): с.17–20.
7. Dreno B., Poli F. Epidemiology of acne. 20–th World Congress Dermatology. 2002. Ann Dermatol Venerol. Is 132.
8. Lemay A., Poulin Y. Oral contraceptives as anti–androgenic treatment of acne. // J–Obstet– Gynaecol–Can. 2002, 24 (7): 559–67
9. Slayden S.M., Moran C., Jr Sams W.M. et al., Hyperandrogenemia in patients presenting with acne. // Ferti–Steril. 2001, 75 (5): 889–92
10. Thorneycroft H., Gollnick H. and Schellschmidt I. Superiority of a combined contraceptive containing drospirenone to a triphasic preparation containing norgestimate in acne treatment.// J Cutis, 2003.
11. Vloten W.A., Haselen C.W., Zuuren E.J. et al. The effect of 2 combined oral contraceptives containing either drospirenone or cyproterone acetate on acne and seborrhea.// J.Cutis, 2002.–69(4suppl): 2–15
12. Zouboulis C.C., Piquero–Martin J. Update and future of systemic acne treatment //J Dermatology, 2003, 206(1): 37–53
Источник
И.М.Корсунская*, Ю.Э.Доброхотова**, З.Э.Рагимова**, Т.С.Кузьмина*, Н.Н.Потекаев*, Баджелан Бехнуш*
По данным литературы, в мире у 10–30% женщин имеются те или иные признаки гиперандрогении (ГА). С этой проблемой, безусловно, прежде всего обращаются к врачу-гинекологу, так как ГА является наиболее частой причиной хронической ановуляции (35%) и бесплодия. К врачу-дерматологу обращаются с кожными проявлениями гиперандрогении, такими как акне, себорея, гирсутизм. В патогенезе акне одним из основных звеньев является генетически обусловленная ГА, которая может быть как абсолютной (увеличение уровня андрогенов в крови), так и относительной (повышенная чувствительность рецепторов кожи при нормальном уровне андрогенов).
Абсолютная ГА развивается при заболеваниях, сопровождающихся увеличением выработки андрогенов в яичниках и/или надпочечниках:
- андрогенпродуцирующие опухоли яичников или надпочечников;
- синдром поликистозных яичников (СПКЯ) и гипертекоз яичников;
- врожденная гиперплазия коры надпочечников.
Некоторые другие эндокринопатии могут сопровождаться увеличением фракции свободного (активного) тестостерона крови при общей нормальной продукции тестостерона. Это связано с тем, что в печени снижается продукция транспортного белка, связывающего тестостерон в крови, – половые стероиды связывающего глобулина (ПССГ), в результате чего большее количество тестостерона в крови остается свободным, а следовательно, активным (так называемая транспортная гиперандрогения). Она может возникать при следующих заболеваниях:
- синдроме Кушинга;
- гипер- или гипотиреозе;
- нарушении жирового обмена;
- сахарном диабете типа 2;
- гиперпролактинемии.
ГА может также быть ятрогенной, т.е. развиться при приеме препаратов, обладающих андрогенной активностью.
Однако более часто врачи сталкиваются с относительной ГА, когда уровень андрогенов крови нормальный, но в себоцитах под воздействием фермента 5a-редуктазы типа 1 происходит превращение тестостерона в его высокоактивный метаболит дигидротестостерон, который в свою очередь активизирует процесс роста и созревания себоцитов и образования кожного сала. Другой возможной причиной развития относительной ГА может быть повышенная плотность ядерных дигидротестостерон-рецепторов в клетках сального фолликула.
В связи с вышесказанным этиопатогенетической терапией для течения акне, связанных с ГА, являются препараты, оказывающие антиандрогенное воздействие. К ним относятся комбинированные оральные контрацептивы (КОК). КОК снижают продукцию гонадотропных гормонов гипофиза, вследствие чего блокируется развитие фолликула и резко снижается выработка андрогенов в яичниках. Кроме того, в состав некоторых КОК входят прогестагены (синтетические аналоги прогестерона) с антиандрогенной активностью: ципротерон, диеногест, дроспиренон. Эти прогестагены блокируют связывание андрогенов со специфическими рецепторами, находящимися в сально-волосяном фолликуле, что приводит к уменьшению продукции кожного сала и замедлению роста волос. Ципротерон является компонентом орального контрацептива «Диане-35», который применяется в клинической практике с 1985 г. и длительное время являлся стандартом антиандрогенной терапии у женщин. Наиболее современным КОК с антиандрогенной активностью является Ярина®. В состав Ярины входит дроспиренон – прогестаген последнего поколения, который обладает антиандрогенной и антиминералокортикоидной активностью, не нарушает обмен веществ и препятствует задержке жидкости в организме и увеличению массы тела при приеме контрацептива. Противоугревая активность Ярины обусловлена прямым и непрямым антиандрогенным действием. Результаты многочисленных исследований показали, что Ярина также эффективно, как и Диане-35, устраняет гиперандрогении разного генеза у женщин. Важнейшим преимуществом Ярины является хорошая переносимость, в частности, Ярина не увеличивает массу тела. Это объясняется тем, что дроспиренон обладает антиминералокортикоидным эффектом и препятствует задержке жидкости, которая является частой причиной увеличения массы тела при приеме оральных контрацептивов. Ярина эффективно уменьшает проявления предменструального синдрома, в частности появление акне в период, предшествующий менструации. Таким образом, Ярина, помимо высокой эффективности при лечении гиперандрогении, обладает дополнительными благоприятными эффектами.
Во время лечения оральными контрацептивами необходимо динамическое наблюдение пациенток. Противопоказаниями к применению контрацептивов являются беременность, лактация, тяжелый диабет, выраженные нарушения функции печени, тромбоэмболические состояния в анамнезе, нарушения жирового обмена, онкологические заболевания, нарушения кроветворения, индивидуальная непереносимость.
Целью нашего исследования явилось сравнение эффективности и переносимости Диане-35 и Ярины при лечении гиперандрогении разного генеза у женщин репродуктивного возраста.
Под нашим наблюдением находились 77 пациенток в возрасте от 18 до 35 лет (до 20 лет – 19; 20–25 лет – 36; старше 25 лет – 22) со средней (54 пациентки) и тяжелой (23 пациентки) формой акне.
Больным проводилось комплексное обследование в следующем объеме: оценка состояния кожи, клинический и биохимический анализы крови, гормональный спектр крови, стероидный профиль мочи, ультразвуковое исследование (УЗИ) органов малого таза.
У всех пациенток до начала лечения анализировали гинекологический анамнез (возраст менархе, число родов, абортов и т.д.), оценивали менструальную функцию, производили гинекологический осмотр, цитологическое исследование эпителия влагалища и шейки матки для исключения морфологических признаков, характеризующих диспластические процессы.
В ходе исследования у всех женщин была выявлена как абсолютная, так и относительная гиперандрогения (ГА): у 26 женщин (33,7%) – яичниковая (СПКЯ), у 5 женщин (6,5%) – надпочечниковая, у 9 (12%) – рецепторная, у 36 (46,5%) – смешанная, из них у 1 женщины диагностирована транспортная ГА (в данном случае транспортную форму ГА следует рассматривать в структуре смешанной ГА, поскольку, помимо снижения уровня ПССГ, были выявлены и другие нарушения гормонального фона, имеющие место при яичниковой или надпочечниковой формах ГА: повышение уровня 17-ОН-прогестерона в крови и уровней андростерона, ДГЭА, этиохоланолона, 11-кетоандростерона и суммы 17 КС в моче).
При оценке репродуктивной функции были выявлены следующие нарушения: олигоменорея – у 36 (46,7%) пациенток, альгодисменорея – у 20 (26,7%), вторичная аменорея – у 8 (10%), бесплодие I степени – у 13 (16,6%).
Пациентки были разделены на 2 равноценные группы, в которых в качестве патогенетической терапии нами были назначены два разных КОК: 30 пациенток получали Диане-35 (0,035 мг этинилэстрадиола + 2 мг ципротерона ацетата, «Bayer Schering Pharma», Германия), 47 – новый препарат Ярина (0,03 мг этинилэстрадиола + 3 мг дроспиренона, «Bayer Schering Pharma», Германия). Контрацептивы назначались по стандартной схеме: по 1 драже в день в течение 21 дня менструального цикла, затем перерыв 7 дней, во время которого наблюдается менструальноподобное кровотечение. По истечении 7-дневного перерыва назначается прием новой упаковки препарата. Длительность терапии – 6 мес.
Помимо системной терапии, пациенткам требуется назначение местной терапии проблемных участков кожи. Это зависит от клинических проявлений акне, особенно в первые 2 мес применения КОК. При папулопустулезной форме акне назначают антибактериальные средства до исчезновения пустулезных элементов, а затем Скинорен крем или гель совместно с лечебной косметикой для ухода за кожей. При конглобатных угрях наряду с местной антибактериальной терапией назначается курс системных антибиотиков тетрациклинового ряда в течение 10 дней, а затем также применяют Скинорен в виде крема или геля.
В качестве лечебной косметики применяется Эффаклар (пенящийся гель) и Эффаклар К.
Через 3 мес указанной терапии у 60% пациенток обеих групп отмечено значительное улучшение, у 40% – улучшение. Пациентки со средней степенью тяжести применяли Скинорен, и в качестве топических средств осталось только использование лечебной косметики.
В качестве примера приводим данные по терапии препаратом Диане-35 в течение 3 мес у пациентки А. (21 год) и препаратом Ярина у пациентки П. (34 года).
Анализ результатов обследования пациенток позволил сделать вывод о том, что женщины, впервые обратившиеся к дерматологу по поводу угревых высыпаний, имели гинекологическую патологию, а ГА явилась ведущим звеном патогенеза акне, поэтому мы считаем, что всем женщинам, страдающим угревой болезнью, необходимо комплексное обследование с привлечением гинеколога и обязательным определением гормонального профиля крови, мочи, а также УЗИ органов малого таза (яичников).
Отдаленные результаты через 6 мес по окончании терапии КОК показали, что у женщин, получавших Диане-35 (17 пациенток в течение 6 мес), через 2 мес после окончания приема препарата увеличилось число папулопустулезных элементов, но в меньшей степени, чем до получения терапии контрацептивами, однако требовалось назначение интенсивной местной терапии, тогда как у женщин, получавших Ярину (21 пациентка в течение 6 мес), достигнутые результаты оставались неизменными в течение всех 6 мес наблюдения после окончания терапии и местная терапия ограничивалась средствами ухода.
Женщины, продолжившие прием препаратов более 6 мес (13 пациенток – Диане-35, 26 пациенток – Ярину), отмечали стабильность достигнутых результатов и высказали желание продолжить прием КОК.
Таким образом, результаты проведенного нами исследования показали, что улучшение состояния кожи на фоне терапии препаратами Диане-35 и Ярина наблюдается через 3–4 мес приема этих препаратов, курс лечения должен составлять не менее 6–9 мес, а в некоторых случаях до 1 года, что зависит от степени тяжести поражения кожи и выраженности гормональных нарушений. При применении Ярины достигаются более стабильные результаты терапии.
Источник
