Вирус простого герпеса патогенез

ВПГвызывает
герпетическую инфекцию, или простой
герпес, характеризующийся везикулезными
высыпаниями на коже, слизистых оболочках,
поражением ЦНС и внутренних органов, а
также пожизненным носительством
(персистенцией)
и
рецидивами болезни.

Таксономия.
Семейс­тво
Herpesviridae.
Род
Simplexvirus.

Структура.
Геном
ВПГ кодирует около 80 белков, необходимых
для репродукции вируса и взаимодействия
пос­леднего с клетками организма и
иммунным ответом. ВПГ кодирует 11
гликопротеинов, являющихся прикрепительными
белка­ми (gB,
gC,
gD,
gH),
белками слияния (gB),
структурными белками, иммунными белками
«уклонения» (gC,
gE,
gl).

Вирус
вызывает литические ин­фекции
фибробластов, эпителиальных клеток и
латентные инфекции нейронов.

Культивирование.
Для культивирования ви­руса применяют
куриный эмбрион (на оболочке образуются
мелкие плотные бляшки) и культуру клеток,
на которой он вызывает цитопатический
эф­фект в виде появления гигантских
многоядер­ных клеток с внутриядерными
включениями.

Антигенная
структура.
Вирус содержит ряд антигенов, связанных
как с внутренними белками, так и с
гликопротеидами наружной оболочки.
Последние являются основными иммуногенами,
индуцирущими выработку антител и
клеточный иммунитет. Существует два
серотипа: ВПГ 1 типа и ВПГ 2 типа.

Резистентность.
Вирус
нестоек, чувствителен к солнечным и
УФ-лучам.

Эпидемиология.
Источник
инфекции — больной.

ВПГ-1
и ВПГ-2 передаются преимущес­твенно
контактным путем (с везикулярной
жидкостью, со слюной, по­ловых
контактах), через предметы обихода, реже
— воз­душно-капельным путем, через
плаценту, при рождении ребенка.

Оба
типа вирусов могут вызывать оральный
и генитальный герпес. ВПГ-1 чаще поражает
слизистые оболочки ротовой полости и
глот­ки, вызывает энцефалиты, а ВПГ-2
— генита­лии (генитальный герпес).

Патогенез.
Различают первичный и реци­дивирующий
простой герпес. Чаще вирус вы­зывает
бессимптомную или латентную ин­фекцию.

Первичная
инфекция.
Везикула
—проявление простого герпеса с
деге­нерацией эпителиальных клеток.
Основу везикулы составляют многоядерные
клет­ки. Пораженные ядра клеток
содержат эозинофильные включения.
Верхушка везикулы через некоторое время
вскрывается, и формируется язвочка,
кото­рая вскоре покрывается струпом
с образо­ванием корочки с последующим
заживле­нием.

Минуя
входные ворота эпителия, виру­сы
проходят через чувствительные нервные
окончания с дальнейшим передвижением
нуклеокапсидов вдоль аксона к телу
нейро­на в чувствительных ганглиях.
Репродукция вируса в нейроне заканчивается
его гибелью. Некоторые вирусы герпеса,
достигая ганглионарных клеток, способны
приводить к развитию латентной инфекции,
при которой нейроны не гибнут, но содержат
в себе вирус­ный геном. Большинство
людей (70-90 %) являются пожизненными
носителями виру­са, который сохраняется
в ганглиях, вызы­вая в нейронах
латентную персистирующую инфекцию.

Латентная
инфекциячувствительных
ней­ронов является характерной
особенностью нейротропных герпесвирусов
ВПГ. В латентно инфицированных нейронах
около 1 % клеток в пораженном ганглии
несет вирусный геном.

Клиника.
Инкубационный
период 2—12 дней. Болезнь начинается с
возникновения на пораженных участках
зуда, появления отека и пузырьков,
заполненных жидкос­тью. ВПГ по­ражает
кожу (везикулы, экзема), слизистые
оболочки рта, глотки (стоматит) и
кишеч­ника, печень (гепатиты), глаза
(кератит) и ЦНС (энцефалит). Рецидивирующий
герпес обусловлен реактивацией вируса,
сохранившегося в ганглиях. Он
характеризуется повторны­ми высыпаниями
и поражением органов и тканей.

Генитальная
инфекция
является результа­том аутоинокуляции
из других пораженных участков тела; но
наиболее часто встречаю­щийся путь
заражения — половой. Поражение
про­является в образовании везикулы,
которая довольно быстро изъязвляется.

Вирус
простого герпеса проникает во время
прохождения но­ворожденного через
родовые пути матери, вызывая неонаталъный
герпес. Неонатальный
герпес обнару­живается на 6-й день
после родов. Вирус диссеминирует во
внутренние органы с развитием
генера­лизованного сепсиса.

Иммунитет.
Основной
иммунитет— клеточный. Развивается ГЗТ.
NK-клетки
играют важную роль в ранней противомикробной
защите. Организм пора­женного реагирует
на гликопротеины вируса, продуцируя
цитотоксические Т-лимфоциты, а также
Т-хелперы, активирую­щие В-лимфоциты
с последующей продукци­ей специфических
антител.

Гликопротеины
вызывают образование вируснейтрализующих
антител. Вирус — нейтрализующие антитела
подавляют межкле­точное распространение
вирусов.

Микробиологическая
диагностика. Используют
содержимое гер­петических везикул,
слюну, соскобы с рого­вой оболочки
глаз, кровь, спинномозговую жидкость.
В окрашенных мазках наблюдают гигантские
многоядерные клетки, клетки с увеличенной
цитоплазмой и внутриядер­ными
включениями .

Для
выделения вируса исследуемым материалом
заражают клетки HeLa,
Нер-2, человеческие эмбрио­нальные
фибробласты.

Рост
в культуре кле­ток проявляется
округлением клеток с последующим
про­грессирующим поражением всей
культуры клеток. Заражают также куриные
эмбрионы, у которых после внутримозгового
заражения развивается энце­фалит.
Выделенный вирус идентифицируют в РИФ
и ИФА с использованием моноклональных
антител.

Серодиагностику
проводят с помощью РСК, РИФ, ИФА и реакции
нейтрализации по нарастанию титра
антител больного. ИБ также способен
выявлять типоспецифические антитела.

При
экспресс-диагностике
в мазках-от­печатках из высыпаний,
окрашенных по Романовскому-Гимзе,
выявляются гига­нтские многоядерные
клетки с внутриядер­ными включениями.
Для идентификации вируса используют
также амплификацию ге­нов вирусной
ДНК в реакции ПЦР.

Лечение.
Для
лечения применяют препа­раты
интерферона, индукторы интерферона и
противовирусные химиотерапевтические
препараты (ацикловир, видарабин).

Профилактика.
Специфическая
профи­лактика рецидивирующего герпеса
осущест­вляется в период ремиссии
многократным введением инактивированной
культуральной герпетической вакцины.

60

Герпетическая
инфекция
– группа
инфекционных заболеваний, вызываемых
вирусами семейства
Herpesviridae (>80 видов вирусов герпеса, из
которых для человека патогенны 8).

В
зависимости от типа клеток, в которых
протекает инфекционных процесс и
молекулярно-биологических особенностей
вируса, выделяют 3
подсемейства герпес-вирусов:

а)
α – герпес-вирусы
– малый репродуктивный цикл, цитопатическое
действие, пожизненно персистирует в
сенсорных ганглиях

1.
Вирус простого герпеса I
(ВПГ-I,
вирус герпеса человека – I,
ВГЧ-I,
простой
герпес,
пузырьковый
лишай)

2.
Вирус простого герпеса II
(ВПГ-II,
ВГЧ-II,
генитальный
герпес)

3.
Вирус ветряной оспы и опоясывающего
лишая (ВГЧ-III,
Varicella
zoster
virus,
VZV)

б)
β-герпес-вирусы
– длительный репродуктивный цикл,
поражают
различные виды клеток, вызывая
увеличение
их размеров (цитомегалию), могут вызывать
иммуносупрессивные состояния:

1.
Цитомегаловирус (ЦМВ, ВГЧ-V)

2.
Вирус герпеса человека VI
(ВГЧ-VI)

3.
Вирус герпеса человека VII
(ВГЧ-VII)

в)
γ-герпес-вирусы
– тропны к лимфоидным клеткам (Т- и
В-лимфоцитам), в которых они длительно
персистируют и которые могут
трансформировать, вызывая лимфомы,
саркомы

1.
Вирус Эпштейна-Барр (ВЭБ, ВГЧ-IV,
вирус инфекционного мононуклеоза)

2.
Вирус герпеса человека VIII
(герпес-вирус, связанный с саркомой
Капоши).

В
клинической практике термин «гер­петическая
инфекция» используется толь­ко
применительно к заболеванию, вызы­ваемому
вирусом простого герпеса.

Эпидемиология:
источник герпес-вирусной инфекции –
человек, до 5 лет инфицируются 85% населения,
т.к. восприимчивость к вирусу высокая,
основные пути передачи: контактный,
воздушно-капельный, половой,
гемотрансфузионный, трансплацентарный.
Герпес-вирусы пожизненно персистируют
в организме, но проявляются
только на фоне иммунодефицита.

Патогенез:
внедрение вируса в эпителиоциты кожи
и слизистых —> репликация вируса —>
внедрение в чувствительные или
вегетативные нервные окончания —>
распространение вируса по аксону к телу
нервной клетки в ганглии —> репликация
в ганглиях —> миграция вируса по
эфферентным путям —> поражения кожи
и слизистых.

Классификация
герпетической инфекции:

А.
Приобретенная:
а) манифестная;
б) бессимптомная

Б.
Врожденная:
а) манифестная;
б) бессимптомная.

По
локализации поражения:
кожи;
слизистых оболочек; глаз; половых
органов; нервной системы; внутренних
органов.

По
распространенности:
а)
локализованная; б) распространенная;
в) генерализованная.

По
тяжести:
легкая
форма, среднетяжелая форма, тяжелая
форма

Клиническая
картина отдельных форм герпетической
инфекции:

В
90% случаев приобретенная герпетическая
инфекция протекает бессимптомно, при
ма­нифестном течении выделяют периоды:
инкубационный (4-5 дней), начальный
(продро­мальный), разгара (развития
болезни), угасания (клинического
выздоровления).

а)
герпетические поражения кожи:

—
в начальном периоде синдром интоксикации,
повышение температуры тела, появление
жжения и зуда в местах будущих высыпаний

—
в периоде разгара появляет­ся
характерная сыпь, состоящая из везикул,
наполненных серозной жидкостью; везикулы
обычно располага­ются группами на
фоне гиперемии и отеч­ности кожи,
локализуясь в области каймы губ и крыльев
носа, реже — на щеках, лбу, ушах, ягодицах,
задней и внутренней поверхности бедер,
предплечьях, кистях

—
через несколько дней содержимое
пу­зырьков мутнеет, они вскрываются,
после вскрытия везикул образуются
мокнущие эрозии, которые вскоре
покрываются бурыми корочками и
эпителизируются; корочки отторга­ются,
оставляя пигментацию; воспалите­льный
процесс разрешается в течение 10-14 дней

Атипичные
формы кожного герпеса:

1)
абортивная
— эритематозный (розовые или розово-желтые
пятна с нечеткими границами, небольшим
отеком кожи без образования везикул) и
папулезный варианты (ярко-красные узелки
конической формы); чаще встречается у
медицинских работни­ков, имеющих
контакт с больными герпе­сом
(стоматологи, акушеры-гинекологи,
хирурги)

2)
отечная
– выраженный локализованный отек
подкожной клетчатки, резкая гиперемия
и малозаметные или невыявляемые везикулы

3)
зостериформный герпес
— высыпания располагаются по ходу нервных
стволов, напоминая опоясываю­щий
герпес (herpes
zoster),
однако болевой синдром отсутствует или
выражен незна­чительно

4)
геморрагическая
— везикулы имеют кровянистое содержи­мое
5)
язвенно-некротическая
— маркер тяжелой иммуносупрессии; язвы
образуются на месте везикул, постепенно
увеличиваются в размерах, достигают 2
см и более в диа­метре, позже они
сливаются в обширные язвенные поверхности
с неровными края­ми, дно язв
некротизируется, покрывается
серозно-геморрагической жидкостью, при
присоединении бактериальной флоры —
гнойным отделяемым; кожные пораже­ния
сохраняются в течение нескольких
месяцев, обратное развитие с эпителизацией
язв и рубцеванием происходит мед­ленно,
с последующим образованием руб­цов

б)
герпетические поражения слизистых
– гингивостоматит — чаще встреча­ется
у детей раннего возраста; начало острое,
с подъема температу­ры тела до 39° С,
симптомов интоксикации, увеличения
регионарных л.у.; на гиперемированных,
отечных слизистых щек, языка, десен,
неба, небных миндалинах и задней стенке
глотки возникают оди­ночные (при
первичной инфекции) или сгруппированные
(при рецидивирующей) пузырьки, появляются
слюнотечение, боль в местах высыпаний;
вы­здоровление наступает через 2—3
нед.; ре­цидивы наблюдаются у 40-70%
больных и протекают обычно без выражен­ной
лихорадки и интоксикации.

в)
поражение глаз: первичный
офтальмогерпес
— развивается чаще у детей 6 мес – 5 лет,
протекает тяжело, часты сочетание
кератоконъюнктивита с распространенными
поражения­ми кожи век, а также слизистых
полости рта; рецидивирующий офтальмогерпес
протекает в виде блефароконъюнктивита,
везикулезного и древовидного кератита,
рецидивирующей эрозии рого­вицы,
эписклерита, иридоциклита.

г)
поражение
половых органов (урогенитальный
герпес)
— одна из наиболее час­тых клинических
форм герпетической ин­фекции у
взрослых, первичная
инфекция иногда протекает в виде острого
некротического цервицита (симптомы
интоксикации, дизурические явления,
боли в нижних отделах живота, увеличение
и болезненность паховых л.у., симптомы
вагинита, цервицита и уретрита у женщин,
уретрита и простатита у мужчин), характерно
двухстороннее распространение сыпи на
наружных половых органах, элементы сыпи
полиморфны в виде везикул, пустул,
поверхностных болезненных эрозий,
претерпевающих характерную для
герпетического поражения эволюцию.

д)
поражение НС
— лока­лизованные и распространенные
формы заболевания протекают в виде
ганглионеврита (черепного, сакрального,
черепно-сакрального), радикулоневрита,
радикулоганглионеврита, которые могут
сопровождаться типичными высыпаниями.

По
распространенности герпетической
инфекции раз­личают:

а)
локализованные формы
– вы­сыпания пузырьков ограничиваются
мес­том внедрения вируса (преимущественно
на коже или слизистых), общее состояние
больных наруша­ется незначительно,
температура тела нормальная или
субфебрильная.

б)
распространен­ные формы
– процесс распространяется от места
первичной ло­кализации, отмечается
появление на но­вых участках кожи
типичных герпетиче­ских везикул,
которые могут сливаться и образовывать
пузырьки больших разме­ров, покрытые
коркой; температура тела может повышаться
до 39-40° С, наблю­дается выраженный
синдром интоксика­ции, увеличение
регионарных л.у.

в)
генерализованные формы
– протекающие с поражением ЦНС (в виде
энцефалита, серозного менингита,
миелита), внутренних органов (чаще
печени), диссеминированными поражениями
(в виде выраженной лихорадки, интоксикации,
ДВС-синдрома, поражения многих внутренних
органов).

Врожденная
герпетическая инфекция
– возникает у плода при внутриутробном
инфицировании, если у
матери во время беременности наблюдается
первичное инфицирование или рецидив
герпетической инфекции, сопровождающийся
вирусемией; заражение может произойти
и восходящим путем при генитальном
герпесе; при заболевании матери в I
триместре беременности возможны
выкидыши, во II
триместре — мертворождение и ВПР
(микроцефалия, слепота, атрезии различных
отделов ЖКТ и др.), в III
триместре — врожденная герпетическая
инфекция новорожденного, протекающая
в виде генерализованной формы с признаками
менингоэнцефалита, гепати­та, пневмонии,
поражения ЖКТ.

Диагностика
герпетической инфекции:

1)
опорные клинико-диагностические
критерии: эпиданамнез, синдром
интоксикации, лихорадка, типичные
везикулезные высыпания на коже и
слизистых

2)
вирусологический метод: культивирование
вируса из содержимого везикул, роговицы,
жидкости передней камеры глаза, крови,
ликвора на куриных эмбрионах, культуре
клеток Vero, мозге мышей (цитопатический
эффект вируса герпеса через 48-72 часа)

3)
цитологический метод – получение
мазков-соскобов из элементов сыпи,
крови, ликвора, элементов роговицы и
гениталий, немедленная фиксация мазков
в спирте, окраска по Романовскому-Гимзе
и бактериоскопия

4)
иммунофлуоресцентный метод с использованием
моноклональных АТ для определения АГ
вируса в соскобах кожи, слизистых,
конъюнктивы, роговицы, срезах биопатов,
в ликворе (эффективен при диагностике
менингоэнцефалитов, должен применяться
до назначения этиотропной терапии в
первые дни болезни)

5)
ПЦР с обнаружением ДНК вируса в крови,
методы ДНК-гибридизации в ткани

6)
биопсия пораженных органов и тканей с
последующим исследованием цитологически,
вирусологически и др.

7)
серологические методы – малоинформативны,
т.к. нарастание титров АТ в 4 раза и более
можно выявить только при первичной
инфекции, при рецидивах лишь у 5% больных
отмечается нарастание титров АТ.

Лечение
герпетической инфекции:

1.
Режим постельный, особенно при тяжелых
и генерализованных формах заболевания

2.
Диета молочно-растительная, механически
щадящая при пора­жениях ЖКТ и полости
рта.

3.
В случаях локализованных кожных форм,
протекающих легко, с необширны­ми
поражениями и редкими рецидивами (1 раз
в 6 мес. и реже), можно ограни­читься
симптоматическими препаратами, которые
обладают дезинфицирующим, подсушивающим,
эпителизирующим дей­ствием (1-2%
спиртовые растворы брил­лиантового
зеленого, метиленового сине­го, 3%
перекиси водорода). У больных с частыми
рецидивами герпетической ин­фекции
(1 раз в 3 мес. и более) проводят этапное
лечение: купирование острого процесса
в период рецидива и проведение
противорецидивной терапии в период
ре­миссии.

4.
Этиотропная
терапия: препараты,
блокирующие репликацию вирусов за счет
нарушения синтеза их нуклеиновых кис­лот
(ацикловир, теброфен, бонафтон, риодоксол,
идоксуридин, видарабин), при локализованных
формах с редкими реци­дивами – местно
в виде капель, кремов, мазей, при
распространенных формах и частых
рецидивах – внутрь и парентерально.
Лечение необ­ходимо назначать как
можно раньше, до появления пузырьков,
и продолжать до эпителизации эрозий.

5.
Патогенетическая терапия – направлена
на нормализацию функций ИС: ИФН
(челове­ческий лейкоцитарный в виде
апплика­ций, при тяжелых генерализованных
формах с поражением ЦНС – рекомбинантные:
реаферон, берофор, роферон, виферон,
велферон), индукторы ИФН (интерфероногены):
циклоферон, полудан, неовир, иммуномодуляторы:
тимоген, тактивин, тималин, дибазол,
метилурацил, нуклеинат Na,
витамины С, А, Е; растительные адаптогены
— элеутеро­кокк, женьшень, китайский
лимонник.

При
лечении офтальмогерпеса, герпе­тического
энцефалита и герпетического стоматита
(у детей с первичной герпетиче­ской
инфекцией) эффективен специфический
Ig.

6.
Симптоматическая терапия: НПВС при
выраженном отеке, чувстве жжения, зуде,
АБ при наслоении бактериальной флоры
и др.

В
период ремиссии проводят противорецидивную
терапию:
обработку противо­вирусными мазями
(кремами) ранее пора­женных участков,
назначение противо­вирусных препаратов
или индукторов интерферона, неспецифических
иммуномодуляторов, растительных
адаптогенов, витаминов А, С, Е.