Врожденная инфекция вызванная вирусом простого герпеса

Примерные сроки нетрудоспособности

Сроки нетрудоспособности зависят от формы и тяжести течения болезни. В большинстве случаев герпетических поражений кожи и слизистых оболочек трудоспособность не нарушается или нарушается кратковременно (до 5 сут).

[17], [18], [19], [20], [21]

Ключевые слова

• вирус простого герпеса

• herpes simplex virus 1, 2

• локализованная врожденная ВПГ-инфекция

• изолированный герпетический энцефалит

• генерализованная врожденная ВПГ-инфекция

• резидуальные явления врожденной ВПГ-инфекции

• врожденный герпес

• диссеминированный неонатальный герпес

• церебральная форма интранатально приобретенного неонатального герпеса

• локализованная врожденная форма

Диспансеризация

Простой герпес (герпетическая инфекция) не нуждается в диспансеризации. В диспансерном наблюдении нуждаются пациенты, перенёсшие герпетическое поражения ЦНС, и лица с часто рецидивирующим герпесом для проведения противорецидивного лечения.

[22], [23], [24], [25], [26], [27], [28], [29], [30], [31], [32]

Список литературы

ВПГ-1 – вирус простого герпеса 1 типа

ВПГ-2 – вирус простого герпесак 2 типа

ВПГ-инфекция – инфекция, вызванная вирусами простого герпеса

ВПР – врожденные пороки развития

ВГИ – врожденная герпесвирусная инфекция

ГЭ – герпетический энцефалит (энцефалит, вызванный вирусами простого герпеса)

ДНК – дезоксирибонуклеиновая кислота

ДВС–синдром – синдром диссеминированного внутрисосудистого свертывания

ЗВУР – задержка внутриутробного развития

ИГХ – иммуногистохимический анализ

ИФА – иммуноферментный анализ

ИЦХ – иммуноцитохимический анализ

МКБ 10 – международная классификация болезней 10-го пересмотра

МЕ – международная единица

ПЦР – полимеразная цепная реакция

РДС – респираторный дистресс-синдром

РИФ – реакция иммунофлюоресценции

РКИ – рандомизированные контролируемые исследования

ХЛИА – имунохемилюминисцентный анализ

ЦНС – центральная нервная система

Мг/кг/сут – микрограмм на килограмм веса в сутки

Ig (G, M) – иммуноглобулины группы (G, M)

1. Berardi A. Neonatal herpes simplex virus / Berardi A., Lugli L., Rossi C., Guidotti I. et al. / J Matern Fetal Neonatal Med. –2011. –Vol. 24, Suppl 1. – P. 88-90.
2. Maldonado Y.A. Impact of fetal and neonatal viral (and parasitic) infections on later development and disease outcome / Maldonado Y.A. // Nestle Nutr. Workshop Ser. Pediatr. Program. –2008. –№ 61. – Р. 225-242.
3. Sampedro M.A. Diagnosis of congenital infection / Sampedro M.A., Martinez L.A., Teatino P.M., Rodriguez-Granger J. // Enferm. Infecc. Microbiol. Clin. – 2011. –Vol. 29. – Suppl. 5. – P. 15-20.
4. Заплатников А.Л. Внутриутробные инфекции: диагностика, лечение, профилактика/ А.Л. Заплатников, Л.А. Коровина, М.Ю. Корнеева, А.В. Чебуркин // Медицина неотложных состояний. – 2013. – Т. 1, – № 48. – С. 25-33.
5. American College of Obstetricians and Gynecologists (ACOG). Management of herpes in pregnancy. Washington (DC): American College of Obstetricians and Gynecologists (ACOG); 2007 Jun. (reaffirmed in 2012). Available at https://www.guideline.gov/content.aspx?id=11430{amp}amp;search=herpes simplex#Section420
6. Steiner I. EFNS-ENS guidelines for the use of PCR technology for the diagnosis of infections of the nervous system / Steiner I., Schmutzhard E., Sellner J., Chaudhuri A., Kennedy P.G. // Eur J Neurol. –2012. –Vol. 19. – № 10. –Р.1278-1291.
7. Скрипченко Н.В. Диагностика и прогнозирование некоторых врожденных инфекций в системе «беременная-плод-ребенок первого года жизни» / Скрипченко Н.В., Васильев В.В., Романова Е.С., Ушакова Г.М., Жанарстанова Г.А. и др. // Российский вестник перинатологии и педиатрии. –2013. –Т. 58. –№ 3. – С. 92-97.
8. Whitney R.J. The use of antiviral drugs during the neonatal period / Whitney R.J. // Clin Perinatol. –2012. –Vol. 39. –№ 1. – Р. 69-81.

Термины и определения

Врожденный герпес – инфекция, передающаяся новорожденному внутриутробно или во время родов.

Гепатоспленомегалия – синдром, характеризующийся одновременным увеличением печени и селезенки, имеющих общий путь оттока лимфы, венозной крови и общую иннервацию.

Изолированный герпетический энцефалит – поражение нервной системы, характеризующееся деструктивным процессом с образованием массивных некрозов в коре головного мозга (преимущественно передних отделах)

Инфекция, вызванная вирусами простого герпеса (ВПГ-инфекция) – инфекция, обусловленная вирусами простого герпеса 1 и 2 типов (ВПГ-1, ВПГ-2), относящихся к семейству Herpesviridae, подсемейству Alphaherpesviridae, тотально (субтотально) распространенное заболевание с преимущественным латентным течением или поражениями кожного покрова и слизистых оболочек.

Врожденная инфекция, вызванная вирусами простого герпеса – тяжелое инфекционное заболевание плода (новорожденного), развивающееся вследствие интранатальной контактной (реже – антенатальной трансплацентарной) передачи возбудителя.

Приложение В. Информация для пациентов

Врожденная форма герпес вируса – это последствие внутриутробного инфицирования плода. Диагноз устанавливается в первые месяцы жизни. Клинические проявления генитального герпеса наблюдают только у 5% инфицированных.

У недоношенных врождённая герпетическая инфекция (ВГИ) встречается в 4 раза чаще, чем у доношенных. Наиболее высокий риск развития герпетической инфекции у новорождённого наблюдают в случаях проявления генитального герпеса у беременной незадолго до родов (в пределах 1 месяца).

Источником инфекции для беременной служит больной или вирусоноситель. Пути передачи: контактный, половой и воздушно- капельный. Возможно антенатальное (около 5% случаев), чаще — интранатальное инфицирование при контакте с выделениями из половых путей матери.

Женщин с первичным клиническим эпизодом герпеса менее чем за 6 недель до родов необходимо разрешать путём кесарева сечения. Инкубационный период при интранатальном заражении составляет 3—14 дней.  Ребенок в утробе матери, зараженный в первом триместре беременности, часто погибает до рождения.

Однако если этого не происходит, степень нанесенного вирусом вреда может быть очень велика. Симптомы у новорожденного могут проявляться в виде пороков развития, патологии сердца, печени, увеличение селезенки.

Возможна хориоретинит, задержка психического развития, церебральный паралич, мышечная слабость. Дети с врожденной герептической инфекцией рождаются с задержкой внутриутробного развития, недоношенными.

Симптомы герпетической инфекции у беременных

При заражении половым путем первичной герпетической инфекцией после 4- 5 дней инкубационного периода на коже и слизистой оболочке половых органов появляются эритематозные папулы, которые трансформируются в пузырьки различного диаметра.

Через 2 – 3 дня пузырьки вскрываются с образованием болезненных эрозий, которые через неделю подсыхают. С момента появления первых пузырьков в течение 12 дней может быть выявлен вирус. Помимо болей, нередко наблюдаются зуд, выделения из влагалища и мочеиспускательного канала, а также дизурия.

Паховые лимфатические узлы часто увеличены с обеих сторон, и у 2/3 первично инфицированных пациенток развиваются такие симптомы, как недомогание, субфебрильная температура и миалгии. В 10-15 % случаев возможно развитие синдрома острой задержки мочи и более чем в 25 % случаев – асептического менингита.

Заболевание заканчивается самостоятельно через 7-10 дней, часто наблюдаются рецидивы. Вирус переходит в латентное состояние в пояснично-крестцовых сенсорных узлах и периодически реактивируется, что может привести к распространению заболевания даже при отсутствии клинических проявлений.

1.2 Этиология и патогенез

Геном вируса простого герпеса (ВПГ) представлен двуспиральной дезоксирибонуклеиновой кислотой (ДНК) и упакован в капсид с кубическим типом симметрии в форме икосаэдра (двадцатигранника). Снаружи вирус покрыт белково-липидным суперкапсидом – тегументом, формирующимся из клеточной оболочки при выходе вириона из клетки.

Геномы ВПГ-1 и ВПГ-2 на 50% являются гомологичными. ВПГ-1 в подавляющем большинстве случаев поражает кожу лица, туловища, конечностей, слизистую полости рта, глаз, носа и так далее, а ВПГ-2 – половые органы, вызывает генерализованное заболевание новорожденных.

Герпетическая инфекция, развивающаяся на фоне виремии при первичном генитальном герпесе во время беременности, приводит к самопроизвольным выкидышам, преждевременным родам, задержке внутриутробного развития плода.

Описан врожденный герпес, проявляющийся микроцефалией, хориоретинитом, микрофтальмией [1]. Риск инфицирования плода при первичном остром процессе составляет 50%. при возвратном генитальном герпесе- только 1-5%.

В связи с нарастающей на фоне гестационного процесса иммуносупрессией увеличивается частота рецидивов. К моменту родов у 3 -5% серопозитивных матерей диагностируют рецидивы генитального герпеса, а бессимптомное вирусоносительство может достигать 20% при исследовании методом полимеразной цепной реакции (ПЦР).

Риск вертикальной трансмиссии вируса к моменту родов составляет: при первичной инфекции с клиническими проявлениями – 50%; при первичной инфекции с бессимптомным течением – 40% при первом эпизоде уже имеющейся инфекции – 33% при рецидиве генитального герпеса с клиническими проявлениями – 3%, при рецидивирующей бессимптомной инфекции – 0,05% Передача инфекции интранатально происходит как при наличии активной генитальной герпетической инфекции в области шейки матки и вульвы, так и при бессимптомном выделении вируса у роженицы. В 85–90% случаев неонатального герпеса новорожденный инфицируется во время родов.

Патоморфологические изменения при поражении головного мозга характеризуются выраженным отеком мозга, особенно при диссемированном его поражении, с последующей энцефаломаляцией и образованием некротических очагов.

1.3 Эпидемиология

Источником ВПГ являются люди с манифестной или латентно протекающими формами инфекционного процесса, локализующегося на коже или слизистой.

Пути передачи: 

• контактный;
• воздушно-капельный;
• половой путь;
• парентеральный;
• трансплацентарный.

У большинства заразившихся взрослых симптомы отсутствуют, при клинической манифестации появляются герпетические везикулы в области половых органов и промежности. С момента появления первых пузырьков в течении 12 дней может быть выявлен вирус.

В последующем вирус переходит в латентное состояние в пояснично-крестцовых сенсорных ганглиях и периодически реактивируется. После исчезновения герпетических высыпаний выделение вируса продолжается 7-10 дней, однако если частота рецидивов у женщин достигает 9-10 раз в год – то возможно более длительное выделение вируса. Выделение вируса начинается за 3-4 дня до появления высыпаний.

При первичном заражении беременная выделяет вирус в окружающую среду в течение 8 100 дней. Клинические проявления при этом, как правило, отсутствуют, хотя иногда на фоне присущей беременности иммуносупрессии могут возникать тяжелые эпизоды первичного генитального герпеса.

Однако в 90% случаев неонатального герпеса у матери на момент родов отсутствуют симптомы генитального герпеса.

При развитии врожденной ВПГ-инфекции передача вирусов осуществляется в анте- и интранатальном периоде. В 75-85 % инфицирование плода происходит непосредственно перед родами после разрыва околоплодных оболочек или во время родов при прохождении через инфицированные родовые пути [2].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств-3).

Входными воротами для вируса являются:

• кожные покровы;
• глаза;
• слизистые оболочки ротоглотки и дыхательных путей.

На долю трансплацентарного инфицирования приходится 5-8 % случаев неонатального герпеса.

Передаче вируса способствуют различные соматические и инфекционные заболевания беременной и другие факторы, способствующие развитию фетоплацентарной недостаточности и снижению барьерной функции плаценты.

1.5 Классификация

Клиническая классификация врожденной ВПГ-инфекции:

• локализованная врожденная ВПГ-инфекция (с указанием степени тяжести – легкая, средней степени тяжести, тяжелая);
• изолированный герпетический энцефалит (ГЭ) (с указанием степени тяжести – легкая, средней степени тяжести, тяжелая, крайне тяжелая);
• генерализованная врожденная ВПГ-инфекция (с указанием степени тяжести – легкая, средней степени тяжести, тяжелая, крайне тяжелая);
• резидуальные явления врожденной ВПГ-инфекции (парезы, эпилепсия, неврологический дефицит, задержка развития и т.д.).

Клинические формы неонатального герпеса:

• врожденный герпес;
• диссеминированная форма (генерализованная врожденная ВПГ-инфекция);
• церебральная форма (герпетический энцефалит);
• локализованная врожденная ВПГ-инфекция с поражением кожи, слизистых полости рта, глаз.

Приложение А2. Методология разработки клинических рекомендаций

Большинство случаев первичного инфицирования вирусами простого герпеса по окончанию периода новорождённости протекает бессимптомно.

Возможными клиническими проявлениями у грудных и детей раннего возраста является гингивостоматит (афтозный стоматит): лихорадка, повышенная возбудимость, отказ от еды, увеличение подчелюстных лимфоузлов, пузырьковые высыпания на слизистых полости рта и деснах (обычно вызваны вирусом простого герпеса 1-го типа).

Генитальные пузырьковые высыпания возникают у подростков, начавших половую жизнь (обычно вызваны вирусом простого герпеса 2-го типа, но могут быть и 1-го). Инкубационный период при первичных появлениях от 2 дней до 2 недель.

У иммунокомпроментированных лиц первичная инфекция может протекать в диссеминированной форме.

После первичного инфицирования вирусы пожизненно персистируют в организме (обычно в тройничном ганглии, но могут и в других), реактивируясь вызывают лабиальный герпес, конъюктивит, кератит, генитальный герпес, энцефалит (обычно вирус простого герпеса 2-го типа), возможны – паралич Бела, тройничная невралгия, восходящий миелит, атипичный болевой синдром.

https://www.youtube.com/watch?v=ytcopyright

Врожденный герпес при антенатальном трансплацентарном инфицировании может привести к мертворождению, не вынашиванию плода, задержке внутриутробного развития (ЗВУР), поражению центральной нервной системы (ЦНС) (микроцефалия, гидроцефалия, кальцификаты в мозге), кожным рубцам, микрофтальмии, гепатоспленомегалии, гипоплазии конечностей (кортикальная карликовость). Тромбоцитопения, ранний неонатальный бактериальный сепсис. Герпетические высыпания на коже редко.

Диссеминированный неонатальный герпес (интранатальное инфицирование 25-50%) протекает с вовлечением в инфекционный процесс многих органов, таких как головной мозг, печень, легкие. Тяжелое течение заболевания (клиника может очень напоминать бактериальный сепсис с обязательным развитием ДВС-синдрома).

Начало симптомов, как правило, на 4-5 день жизни, максимальное проявление на 9-11 день: повышенная возбудимость, высокочастотный крик, судороги, сменяющиеся на признаки угнетения ЦНС (проявление энцефалита), желтуха (следствие тяжелого гепатита), диффузная интерстициальная пневмония, миокардит с нарушением ритма и сердечная недостаточность, Типичными симптомами являются герпетические везикулярные высыпания на коже, афтозный стоматит, керато-конъюнктивит, но у 20–30% больных они могут и отсутствовать.

При диссеминированной ВПГ-инфекции летальность снижается от более чем 90% без лечения почти до 40% на фоне специфической терапии, однако выжившие дети имеют различные тяжелые осложнения.

Церебральная форма интранатально приобретенного неонатального герпеса (локальная форма с поражением ЦНС-герпетический энцефалит)может клинически четко проявиться лишь на 2–4-й неделях жизни ребенка типичными признаками энцефалита – лихорадка, различной выраженности симптомы угнетения ЦНС (летаргия, ступор, кома) или гипервозбудимости (судороги, высокочастотный крик и др.

), Гипертермия характерна для доношенных новорожденных, у недоношенных ГЭ чаще развивается на фоне нормальной температуры, либо сопровождается гипотермией Судороги развиваются у 60-80 % новорожденных, чаще генерализованные.

Формируется эпилепсия с полиморфизмом припадков в виде генерализованных или локальных миоклоний мускулатуры лица и конечностей, адверсивных приступов, атонических абсансов с резистентностью к противосудорожной терапии.

В тяжелых случаях уже с 10 дня болезни регистрируются признаки декортикации или децеребрации. Очаговые симптомы поражения ЦНС в остром периоде, как правило, не выявляются. Энцефалит не ограничивается только височными долями, а распространяется и на другие отделы.

Локализованнаяврожденная ВПГ-инфекция с поражением кожи и слизистых встречается у 20-40% больных неонатальным герпесом при интранатальном инфицировании и характеризуется наряду с типичными везикулярными высыпаниями на коже, поражениями слизистой полости рта (афтозный стоматит у 10%), глаз (у 40% детей-конъюнктивит, кератит, хориоретинит).

Осложнениями герпетической инфекции глаз является язва роговицы, атрофия зрительного нерва, слепота. При отсутствии этиотропной терапии у 50-70% новорожденных локализованная форма может привести к генерализации процесса или поражению ЦНС, поэтому неонатальные герпетические везикулярные поражения кожи являются абсолютным показанием для специфического антигерпетического лечения. Локализованная форма характеризуется частым рецидивирующим течением на 1-м году жизни.

Целевая аудитория данных клинических рекомендаций – специалисты, имеющие высшее медицинское образование по специальностям:

• педиатрия;

• неонатология;

• акушерство и гинекология.

Методология

Методы, использованные для сбора/селекции доказательств: поиск в электронных базах данных.

2.1 Жалобы и анамнез

При сборе анамнеза рекомендовано обратить внимание на:

• отягощенный акушерский анамнез (выкидыши, мертворождения, невынашивание предыдущих беременностей, рождение детей с множественными пороками развития или умерших в раннем возрасте) [5];

Уровень убедительности рекомендаций D (уровень достоверности доказательств – 4)

• герпетические везикулы в области половых органов и промежности во время беременности [5].

2.3 Лабораторная диагностика

Диагностика врожденной ВПГ в антенатальном периоде

Антенатальная диагностика врожденной ВПГ-инфекции базируется на выявлении первичной, или реактивации латентной, ВПГ-инфекции у беременной.

• Рекомендовано определение генома ВПГ методом ПЦР, антигенов ВПГ иммуноцитохимическим методом (ИЦХ) или методом иммунофлюоресцетного анализа (ИФА) в мазках-отпечатках у беременных [1].

Уровень убедительности рекомендаций В (уровень достоверности доказательств – 2а)

• Рекомендовано определение специфических антител ВПГ класса IgM, IgG в сыворотке крови у беременных [3].

3.1 Консервативное лечение

3.1.1 Антенатальная терапия

Методов антенатальной терапии врожденной ВПГ-инфекции на сегодняшний день не разработано. Лечебные мероприятия в отношении беременных с риском развития этого заболевания изложены в разделе «Профилактика».

3.1.2 Постнатальная терапия

Лечение новорожденных с врожденной ВПГ-инфекцией проводится в стационарных условиях. Настоятельно рекомендуется начать лечение сразу же после постановки предварительного диагноза (включая назначение этиотропной терапии), не дожидаясь результатов этиологической верификации заболевания .

Постнатальная этиотропная терапия

Противовирусная терапия направлена на подавление репликации ВПГ-1 и ВПГ-2.

• Ацикловир** рекомендован в качестве препарата 1-го выбора всем новорожденным, инфицированным ВПГ-1 и ВПГ-2 [4].

https://www.youtube.com/watch?v=ytpress

Уровень убедительности рекомендаций В (уровень достоверности доказательств-2а)