Топические ингибиторы кальциневрин от атопического дерматита
Доказательства неэффективности перечисленных выше лекарств, а также других альтернативных методов терапии АД явились предпосылкой для разработки нового направления научных исследований в этой области, поскольку дли-тельно сохраняющийся у ребенка зуд кожи не только негативно влияет на него самого, но и является стрессовой ситу-ацией для всей семьи, что делает лечение АД особенно сложной проблемой [6].
Исходя из иммунных механизмов патогенеза АД, наиболее перспективным подходом к его терапии представляется подавление функций Т-клеток и активности специфических цитокинов [7]. Уже проведены клинические испытания ряда препаратов — так называемых модуляторов цитокинов, в частности иммуномодуляторов CpGDNA, SRL 172, моди-фицированного эндотоксина (Lipid А) и др. [8-10].
Еще раньше в качестве ингибиторов синтеза цитокинов при бронхиальной астме и АД, наряду с ГКС, стали применять циклоспорин А [9]. Однако вьТяснилось, что, будучи неселективным ингибитором функций Т-лимфоцитов, он имеет целый ряд побочных действий, что ограничивает его использование, особенно в педиатрии [11, 12].
В 1980-е годы в Японии из макролактамного микроба Streptomyces tsukubaensis впервые была изолирована субстанция FK506, у которой ученые выявили иммуномодулирующие свойства, подобные циклоспорину А [13, 14]. Огромным преимуществом этого вещества явилась возможность его местного применения при воспалительных заболеваниях кожи [15]. Избирательное действие FK506 в коже основано на ингибировании фосфатазной активности кальциневрина и транскрипционного фактора Т-лимфоцитов [16]. Это приводит к супрессии продукции таких цитокинов, как IL-2, IL-4, IL-5, GM-CSF, что является основой терапевтического действия самого препарата, получившего торговое название Protopic (такролимус 0,03%, 0,1%),
В процессе дальнейших научных разработок из более чем 400 производных аскомицина путем ферментации Streptomyces hydroscopicus var. ascomyceticus был изолирован дериват SDZ ASM 981. Вначале этому веществу припи-сывали фунгицидное действие, однако спустя 20 лет была обнаружена чрезвычайно важная взаимосвязь между струк-турой SDZ ASM 981 и его иммуномодулирующими свойствами, проявляющимися в коже [17]. В дальнейшем эта суб-станция получила название пимекролимус (торговое название Элидел, компания Novartis, Германия, регистрационный номер П№014689/01 -2002). В Российской Федерации препарат разрешен к применению у детей с 6 мес.
Пимекролимус — бесцветное, растворимое соединение, механизм действия которого состоит в ингибировании акти-вации Т֊клеток [18]. В этих клетках пимекролимус связывается со специфическим цитозольным рецептором иммуно- филлина макрофиллином-12. Образовавшийся комплекс пимекролимус-макрофиллин-12 ингибирует фермент каль- циневрин-фосфатазу [19]. Кальциневрин — это Саг*/кальмо- дулин-зависимый протеин, который регулирует транслокацию цитозольных компонентов нуклеарного фактора активированных Т-лимфоцитов (NF-AT) в ядро. Комплекс пимекро- лимус-макрофиллин предотвращает образование и высвобождение различных провоспалительных цитокинов, осо-бенно Th,- (IL-2, IFNy) и Пъ-типов иммунного ответа (IL-4, IL-10) [18, 19]. В экспериментах на животных пимекролимус не влиял на высвобождение IL-8 из кератиноцитов, фиброб- ластов и эндотелиальных клеток [19]. Пимекролимус ингиби-рует также синтез и высвобождение из активированных тучных клеток гистамина, триптазы, TNFa, серотонина и гексо- заминидаз [18, 20]. Кроме того, он подавляет активность лейкотриена С4, но в меньшей степени, чем циклоспорин (32 и 60% соответственно) [21 ].
Все ингибирующие процессы наблюдаются лишь в том случае, если пимекролимус образует связь с макрофил-лином-12. При этом влияние ингибиторов кальциневрина на антиген-презентирующие клетки Лангерганса, которые играют ключевую роль при АД, существенно отличается от действия топических кортикостероидов.
Как известно, клетки Лангерганса инициируют и регулируют протективный эффект в коже за счет изменений своего фенотипа и функций. После взаимодействия с антигеном они перемещаются в лимфоузлы, где активируют нативные антиген-специфические Т-клетки, инфильтрирующие впоследствии воспалительные очаги кожи. Экспериментально было подтверждено, что только часть субпопуляции клеток Лангерганса экспрессирует на своей поверхности рецепторы макрофиллина, тогда как другая часть содержит их в малом количестве или даже не имеет совсем [22].
Давно известно, что аппликация кортикостероидов на кожу сопровождается исчезновением клеток Лангерганса и ухудшением их антиген-презентирующей функции в обработанной области [23, 24]. В отличие от кортикостероидов, пи- мекролимус не влияет на экспрессию ко-стимулирующих молекул и не ингибирует ни миграцию, ни созревание клеток Лангерганса [22]. A.Woiienberg et al. показали, что топическая аппликация другого ингибитора кальциневрина — та- кролимуса — снижает количество воспалительных дендритных эпидермальных клеток в коже больных АД, хотя популяция клеток Лангерганса остается без изменений [25]. В здоровой коже мышей не отмечено снижения количества и изменения фенотипа клеток Лангерганса после нанесения на кожу пимекролимуса [26].
Недавно W.Hoetzenecker et al. в экспериментах на коже мышей показали, что топические кортикостероиды индуцируют апоптоз клеток Лангерганса, тогда как пимекролимус не влияет на миграцию и функции этих иммунных клеток [27].
Поскольку топические кортикостероиды не обладают клеточно-селективным механизмом действия, они, в отличие от ингибиторов кальциневрина, вызывают атрофию кожи [28]. Пимекролимус обладает уникальной молекулярной структурой и большой молекулярной массой, которые придают ему липофильные свойства, в 20 раз превосходящие таковые та- -w кролимуса. Это позволяет пимекролимусу иметь высокое сродство к коже, в результате которого он меньше проникает через нее и, следовательно, имеет низкий системный эффект [16]. В опытах in vitro на коже мышей и человека было показано, что для пимекролимуса скорость прохождения через кожу в 60—110 раз меньше, чем для наружных кортикостероидов [29]. В отличие от такролимуса, пимекролимус не влияет также на иммунный ответ в регионарных лимфоузлах, а его системная иммуносупрессивная активность в 66 раз слабее, чем у такролимуса [30,31]. На модели животных было показано, что пимекролимус не обладает нефро- и гепатотоксичностью, не вызывает артериальной гипертензии [32].
Доклинические исследования продемонстрировали наиболее высокую эффективность и безопасность пимекроли-муса (1% крема), наносимого местно 2 раза в день, так же как и дальнейшие испытания Элидела при краткосрочном и длительном лечении АД у детей первого года жизни, более старшего возраста и у взрослых.
В одной из первых публикаций /.Но е! а1. сообщили об исследовании, включавшем 186 детей в возрасте 3-23 мес и 403 детей в возрасте 3-17 лет, страдающих АД легкого и среднетяжелого течения, которые получали лечение Элиде- лом на протяжении 26 нед (6 нед основной и 20 нед дополнительной открытой фазы, когда препарат использовали по клиническим показаниям) [33]. Значительное уменьшение выраженности зуда наблюдалось уже в течение 1-й нед при-менения крема Элидел (р < 0,001) по сравнению с плацебо. Через 6 нед у 54,5% детей 3-23 мес и 35% детей 3-17 лет кожа была чистой (или практически чистой по шкале ЕАЭ1, р < 0,001 по сравнению с плацебо). Элидел был особенно эффективен при нанесении на кожу лица и шеи (р < 0,001). Тахифилаксии или системных проявлений при долговременном применении препарата не отмечено.
Для оценки эффективности и безопасности крема Элидел при проведении длительной терапии АД у детей раннего возраста и старше 3 лет было проведено два клинических исследования [35, 36]. Из 204 детей раннего возраста, в тера- ֊^пии которых использовали крем Элидел, около 67% закончили 6-месячное лечение без обострений (по сравнению с 30,4% детей, получавших традиционные средства), независимо от степени тяжести АД [36]. Количество детей раннего возраста в группе пациентов, получавших крем Элидел, которым потребовалось дополнительное назначение тГКС, оказалось значительно меньше, чем в группе контроля (около 37% по сравнению с 65%). Причем раннее назначение Элидела способствовало предотвращению прогрессирования АД.
В другом долгосрочном исследовании у детей (средний возраст — 8 лет) из 474 пациентов 54% имели среднетяжелую форму АД, у 19,4% больных наблюдалось тяжелое или очень тяжелое течение заболевания [37]. За 12 мес лечения Элиделом обострений заболевания не было у 50,8% пациентов основной группы по сравнению с 28% пациентов из группы контроля. Вне зависимости от первоначальной тяжести АД лечение кремом Элидел способствовало значительному снижению частоты обострений, а также потребности в топических кортикостероидах по сравнению с пациентами, получавшими традиционную терапию. При длительном интермиттирующем использовании крема Элидел также отмечен лучший контроль АД, чем при применении обычных способов лечения.
У взрослых больных со среднетяжелым и тяжелым течением АД (л = 192) достоверное уменьшение зуда также от-мечено на 3-й день применения крема Элидел [38].
По данным Ь.ЕюЬепйеЮ и 1_.Веск противозудное действие Элидела отмечалось у больных чуть позже, к концу 1-й нед от начала терапии и длилось на протяжении всего периода его применения [39]. Препарат был эффективен и в качестве монотерапии [40]. Более того, оказалось, что трансдер- мальная абсорбция ингибиторов кальциневрина снижается при длительном их применении, а также при улучшении проявлений воспалительного кожного процесса [41, 42].
Клинические исследования Элидела более чем у 17 000 детей и взрослых, страдающих АД, подтвердили высокую безопасность препарата [43, 44]. Его концентрация в крови оставалась постоянно низкой и после повторных аппликаций, что подтверждено исследованием образцов крови более 8000 больных с АД, включая детей старше 3 мес [44].
Важно, что Элидел способен предотвращать развитие обострений АД и тем самым действенно контролировать течение заболевания. При его использовании документировано также достоверное снижение частоты применения топических кортикостероидов [37, 45, 46]. Так, в исследование У.Ое Ргоэ! и и^аЬп было включено 713 детей с АД в возрасте 2-17 лет, которые ранее использовали смягчающие средства и наружные кортикостероиды [45]. На протяжении 12 мес применения Элидела была полностью устранена потребность в топических кортикостероидах у 57% детей, при сравнении со стандартной терапией (32% детей). Через 6 мес у 61% пациентов, получавших Элидел, не отмечалось выраженных обострений болезни (34% в группе сравнения).
Подобным же образом Элидел действовал у детей в возрасте 3-23 мес (л = 251), у которых к концу 6-го мес терапии был достигнут контроль за течением АД: при использовании препарата в 70,1% случаев пациенты не имели обострений за-болевания по сравнению с 32,6% в контрольной группе; вдвое меньшим было также число детей, применявших тГКС [46].
Элидел (пимекролимус) имеет высокий профиль безопасности как при кратковременном, так и длительном примене-нии у детей, независимо от площади поражения кожи и степени тяжести течения АД [34, 42, 43]. Кроме того, препарат не накапливается в коже и не вызывает ее атрофии, что обычно выявляется уже на 8-й день применения наружных кортикостероидов в результате ингибирования ими местного синтеза коллагена [47-49].
Из побочных реакций Элидела иногда отмечаются усиление гиперемии, жжение или зуд в месте аппликации [37, 44].
Несомненно, такие результаты строгих клинических испытаний Элидела, как уменьшение частоты обострений АД у больных и снижение потребности в топических кортикостероидах при его использовании, свидетельствуют о стерои-досберегающем (т.е. снижающем потребность в тГКС) эффекте препарата [42, 50]. Тем самым, терапия Элиделом уже при самых ранних признаках АД может не только модифицировать течение заболевания, но и значительно улучшить качество жизни пациентов и ухаживающих за ними лиц [51].
Таким образом, в группе детей с АД Элидел показал себя более результативным, чем традиционная терапия. Его клинический эффект сравним с топическими кортикостероидами и достигнут при достоверно меньшем количестве побочных реакций. Кроме того, препарат имеет доказанное преимущество перед тГКС: он безопасен при нанесении на чувствительные участки кожи даже у детей старше 6 мес, в том числе с поражением до 92% площади поверхности тела.
Последние исследования показывают, что топические ингибиторы кальциневрина могут приравниваться по терапев-тической эффективности к наружным кортикостероидам слабого класса и тем самым представлять альтернативу гор-мональной терапии [52]. Немало публикаций посвящено также успешному применению топических ингибиторов кальци-неврина не только при АД, но и контактном аллергическом дерматите. Высказываются мнения о возможности их ис-пользования (в ряде случаев — доказанной) при лечении больных алопецией, эрозивной лихенизацией, изолированным ихтиозом, стероид-индуцированной розацеа, а также при реакциях отторжения [43, 53].
Таким образом, топические ингибиторы кальциневрина являются более мощными и менее токсичными препаратами, Чем циклоспорин А и местные кортикостероиды. Они хорошо переносятся детьми и взрослыми, страдающими АД, и практически лишены тех нежелательных явлений, которые присущи наружным кортикостероидам. Убедительные данные свидетельствуют о стероидосберегающем эффекте топических ингибиторов кальциневрина и позволяют считать их возможной альтернативой топическим кортикостероидам. ..
Выраженный противовоспалительный эффект, иммуномодулирующая способность и отсутствие побочных реакций делают Элидел идеальным препаратом для лечения АД у детей и взрослых.
Литература
Связь атопического дерматита, поллиноза и бронхиальной астмы у родителей с появлением атопического дерматита у детей раннего возраста
Изучение взаимосвязи между семейным анамнезом по атопическим болезням и развитием атопического дерматита (АД) у детей раннего возраста, а также оценить насколько влияет заболевание матери или отца на развитие этого заболевания у ребенка было целью исследования британских коллег. В исследование были включены матери, начиная с 8 недели беременности. У обоих родителей выяснялся аплергологический анамнез в отношении астмы, АД и поллиноза. Родители
отмечали симптомы АД у своих детей в возрасте 6, 18, 30 и 42 мес.
Источник
Представленные в современных аптеках ингибиторы кальциневрина – лактоны, принадлежащие к типу макролидных. Основные особенности – угнетающие иммунную систему качества. Среди наиболее известных первое место по праву принадлежит циклоспорину. Именно благодаря А-типу этого вещества стала возможной трансплантация органов. Медикамент, как показали испытания и подтвердил опыт применения, результативно предупреждает отторжение пересаженных тканей. Правда, размеры молекулы оказались таковы, что применение было возможно только системное. Рассмотрим, что представляют собой угнетающие кальциневрин вещества, какие нюансы эффективности им присущи.
Общая информация
В настоящее время ингибиторы кальциневрина (топические препараты) – это не только циклоспорин А, но и другие макролиды, молекулы которых имеют меньшие габариты. В качестве иммуномодуляторов нередко применяют пимекролимус, такролимус. Как показали исследования, эти соединения могут проходить сквозь кожные покровы, следовательно, можно изготавливать эффективные мази. Такролимус используется для производства лекарственных мазей, концентрация действующего вещества в которых варьируется в границах 0,03-0,1%. На пимекролимусе делают однопроцентный лекарственный крем. Есть несколько перспективных продуктов, пока еще только проходящих стадию клинической проверки. К ним относится сиролимус, известный также под наименованием «Рифампицин».
Топические ингибиторы кальциневрина (ТИК) влияют на организм больного на клеточном уровне. Внутри таких структур формируются сложные комплексы. Циклоспорин вступает в реакцию и циклофилином, два других упомянутых выше вещества реагируют с двенадцатым макрофилином. За счет процессов связывания угнетается дефофориляция ядра, лимфоцитов, предупреждается выработка ИЛ-2, иных цитокинов. Т-лимфоциты не активируются, пролиферация замедляется, выработка цитокинов блокируется.
Особенности использования
Препараты на основе топических ингибиторов кальциневрина используются местно и системно. Для наружного употребления чаще всего выбирают медикаменты, содержащие пимекролимус, такролимус. Эти средства хорошо зарекомендовали себя при экземе атопического типа. Проведены случайные исследования, связанные с использованием указанных медикаментов при разнообразных воспалительных патологиях. Препараты применяли при красном лишае, локализованном на слизистых, пиодермии, сопровождающейся гангреной, красной волчанке. Пациенты отмечали легкое жжение в областях нанесения лекарственных составов в первые дни, постепенно нежелательный эффект проходил. Ни одно из наблюдений не показало атрофических процессов кожных покровов.
Чтобы обеспечить максимальную безопасность использования, важно во время терапевтического курса избегать ультрафиолетового облучения. Выявлено, что ингибиторы кальциневрина увеличивают риск онкологических кожных болезней, если человек подвержен таким лучам.
Нюансы употребления
Для системного использования в настоящее время показаны только препараты на основе топического ингибитора кальциневрина циклоспорина. Его применяют при псориазе в тяжелой форме, при атопической экземе, не поддающейся лечению другими методами. Преимущественно больные с перечисленными патологиями проходят фототерапевтический курс, а значит, им свойственна большая опасность онкологического заболевания.
Системно ингибиторы кальциневрина назначают при заболевании Бехчета и СКВ. Можно использовать циклоспорин при пиодермии с признаками гангрены, красном плоском лишае, развивающемся по генерализованному сценарию. Учитывают, что системное лечение с высокой долей вероятности может стать причиной гипертрихоза и повышенного давления, гиперплазии десен, недостаточности функционирования почек.
Опасности лечения
Как показали исследования, ингибиторы кальциневрина увеличивают риски плоскоклеточного кожного рака приблизительно в сто раз на фоне трансплантации органа. Повышены опасности формирования метастазов в кратчайшие сроки. Чтобы снизить негативные шансы, следует тщательно оберегать человека от ультрафиолетового излучения. Продолжительное использование указанной категории препаратов исключает фототерапию в ближайшем будущем.
Азатиоприн
Этому веществу присущи повышенные качества угнетения иммунной системы человека. Такой результат действия объясняется угнетающим иозинмонофосфатдегидрогеназу эффектом. Под влиянием топического ингибитора кальциневрина сбиваются протекающие в клетке процессы, нарушается генерирование ДНК, угнетается пролиферация лимфоцитов типов Т, В. Сходными качествами обладает микофенолатовый мофетил.
Указанные средства распространены в качестве элементов терапевтического курса разнообразных аутоиммунных патологий. Топические ингибиторы кальциневрина можно применять при дерматомиозите и буллезной сыпи, участках нагноения кожи, сопровождающегося гангреной. Медикаменты используют при борьбе с красной волчанкой, экземой в тяжелой форме. Можно применять средства в качестве элемента сложной программы лечения красного плоского лишая. При выборе таблеток с азатиоприном первоначальная дозировка – 100-150 мг на каждый килограмм веса больного. Для большей результативности курс дополняют гормональными противовоспалительными средствами, объемы которых также подбирают, ориентируясь на массу тела пациента – 0,5-1 мг/кг. Понижение дозы допускается после существенного улучшения состояния больного. Минимальное количество – 50 мг; обязательно сочетать с другими медикаментами для лечения конкретного заболевания.
Нюансы использования
Принадлежащие к классу ингибиторов кальциневрина препараты требуют четкого соблюдения правил применения – это связано с особенностями эффективности составов. В частности, упомянутый азатиоприн показывает выраженный эффект только после продолжительного приема – от месяца до полутора. Первоначальный шаг называется латентным.
Препарат может спровоцировать нежелательные явления. Исследования показали повышенную опасность анемии, развивающейся по макроцитарному сценарию, а также сбоев функционирования ЦНС, ЖКТ. Могут возникнуть проявления, напоминающие грипп. У некоторых больных начиналось обильное выпадение волос. Применение азатиоприна негативно влияет на клетки печени, провоцируя гибель гепатоцитов. Возможно развитие лейкопении. Начальный шаг терапии обязывает четко контролировать работу печени, показатели крови. Возможно снижение активности тиопуринметилтрансферазы, поэтому необходимо сперва определить эти уровни, дабы потом проверять параметры и сравнивать с начальными. Нельзя одновременно использовать аллопуринол и рассматриваемое вещество.
Микофенолата мофетил
Основанные на этом веществе принадлежащие к классу ингибиторов кальциневрина препараты – это средства следующего поколения в сравнении с описанным ранее азатиоприном. ММФ используется, если вероятность отторжения пересаженных тканей оценивается как достаточно высокая. Отмечается отсутствие химической реакции взаимодействия с аллопуринолом. Кроме того, нюансы переработки вещества не имеют связи с тиопуринметилтрансферазой. Медикаменты такого класса менее опасны для печени. Правда, им присущи более выраженные миелотоксические качества, нежели лекарствам с азатиоприном.
«Имуран»
Препарат выпускается в таблетированной форме, одна капсула содержит 50 мг, одна картонная упаковка – 100 экземпляров и инструкцию. Азатиоприн – основной активный компонент лекарства. Кроме него, производителем применены дополнительные соединения – крахмалы, кислоты, лактоза. Препарат принадлежит к числу продуктов трансформации 6-меркаптопурина, классифицируется как элемент имидазольного типа. Вскоре после употребления лекарственное средство трансформируется в метилнитроимидазол, 6-меркаптопурин. Второе соединение просачивается сквозь клеточные мембраны, где начинаются реакции трансформации в аналоги пуринов, в том числе нуклеотиды. Скорость трансформации существенно варьируется от случая к случаю, зависит от нюансов организма больного.
В прилагающейся к таблеткам на азатиоприне инструкции производитель указывает на неспособность нуклеотидов походить сквозь мембрану клеток, в силу чего невозможно проникновение соединений в органические жидкости. 6-меркаптопурин элиминируется в форме неактивного метаболита – продукта реакции окисления, протекающей с участием подавляемого аллопуринолом ферментного элемента ксантиноксидазы. Исследования, посвященные активности метилнитроимидазола, пока не дали четкой картины того, как вещество работает, но установлено, что от него может зависеть результативность азатиоприна.
Когда поможет?
По отзывам, азатиоприн, выпускаемый под торговым наименованием «Имуран», дает хорошие результаты в качестве элемента комбинированной терапии, хотя и провоцирует нежелательные последствия. Врачи обычно назначают многокомпонентный курс, включают гормональные противовоспалительные препараты и другие вещества для угнетения активности иммунной системы. Основная задача программы – снизить риск отторжения пересаженных тканей. Препаратом пользуются при трансплантации сердца, печени, почек. Корректно составленная программа лечения помогает снизить необходимости в гормональных препаратах.
При очагах воспаления в кишечном тракте (заболевание Крона, колит) представленный под наименованием «Имуран» в аптеках азатиоприн используется, если пациенту показан курс кортикостероидов, но больной переносит его очень тяжело. Прибегают к «Имурану», если стандартная медикаментозная программа не дает желаемого результата.
Особенности приема
В качестве единственного средства для лечения «Имуран» выбирают, если у больного выявлен ревматоидный артрит, протекающий в тяжелой форме, а также пузырчатка вульгарного типа. Можно использовать средство при узелковом полиартериите, гемолитической анемии аутоиммунного типа, СКВ, дерматомиозите, полимиозите. Препарат назначают при пурпуре идиопатического типа, рассеянном склерозе, склоном к рецидиву (азатиоприн влияет на память).
Ингибитор кальциневрина запрещено принимать при повышенной чувствительности к азатиоприну, вспомогательным соединениям, включенным в состав медикамента. Ограничением для лечения станет высокий уровень чувствительности к 6-меркаптопурину.
Дозировки и диагнозы
Если «Имуран» назначается при необходимости предупредить отторжение пересаженных тканей, в первые дни доза выбирается, исходя из веса: до 5 мг/кг. Суточные объемы делят на 2-3 порции. Поддерживающую дозировку варьируют в границах 1-4 мг/кг. Конкретные значения подбирают, оценивая результативность ранее практикуемого курса, толерантность тканей в конкретном случае.
Наблюдения и исследования доказывают: возможен неопределенно продолжительный терапевтический курс. Это позволяет предупредить отторжение тканей в будущем, поскольку риск такого процесса сохраняется длительное время после операции.
Если «Имуран» назначается на фоне рассеянного склероза, сперва препаратом пользуются в количестве 2-3 мг/кг. Суточные объемы делят на 2-3 порции. Иногда выраженный эффект лечения виден к концу первого года терапии, в других случаях – по истечение двух лет постоянного использования лекарственного средства.
При прочих патологических состояниях поначалу «Имуран» прописывают в количестве 1-3 мг/кг. Корректировку дозировки проводят, отслеживая ответ организма на выбранный курс лечения. Иногда таковой можно видеть лишь спустя месяцы после старта программы. Обнаружив терапевтический эффект, объемы применяемого средства постепенно сокращают, пока не удается выявить максимально низкие, все еще результативные в конкретном случае. Если через три месяца после старта применения «Имурана» все еще нет никаких улучшений, следует еще раз оценить необходимость этого средства. При очаге воспаления в кишечном тракте лечение растянется не менее чем на год. При таком диагнозе учитывают, что первичный эффект терапии иногда наблюдается лишь к концу четвертого месяца курса.
Преклонный возраст
Имеются лишь ограниченные данные о применении «Имурана» пожилыми больными. Частота возникновения нежелательного ответа организма, как видно из статистики, не отличается от свойственной более молодым пациентам. Производитель рекомендует придерживаться минимально возможной дозировки. Важно регулярно проверять картину крови и снижать объемы используемого состава, если это представляется возможным.
Опасности: новообразования
Как указано выше, основанные на ингибиторах кальциневрина мази, таблетки с высокой долей вероятности могут стать фактором, инициирующим перерождение клеток. Не будет исключением и «Имуран». Исследования показали, что терапевтический курс сопровождается повышенной опасностью формирования неходжкинской лимфомы, меланомы, саркомы. У больного может развиться миелодисплазия, злокачественная опухоль маточной шейки, миелолейкоз.
Особенно велика опасность злокачественного заболевания при приеме угнетающих иммунитет средств на фоне пересадки органических тканей. Чтобы снизить риски, нужно пользоваться «Имураном» в минимально возможной дозе. Из медицинской статистики известно, что использование описываемого средства при ревматоидном артрите сопряжено с существенно более высокими опасностями неходжкинской лимфомы, нежели в среднем среди всей популяции людей.
Слишком много!
Если употреблять «Имуран» в избыточной дозировке возможно появление гематом, очагов выделения крови, язв в области горла. Больной страдает от немотивированного инфицирования. Симптоматика связана с угнетением активности костного мозга, появляется через полторы-две недели после начала приема избыточных объемов. Известно, что разовое употребление 7,5 г азатиоприна стало причиной рвоты, нарушения стула, тошноты, лейкопении, сбоя печеночной функциональности.
Препарат не имеет антидота. При обнаружении факта передозировки нужно промыть желудок, взять состояние больного на контроль, регулярно проверять активность гемолитической системы. Пока неизвестно, насколько результативен диализ, но выявлено, что действующий компонент «Имурана» может быть частично выведен таким способом.
Атопический дерматит и его лечение
Для наружной терапии ингибиторы кальциневрина применяют, как правило, если у больного выявлен атопический дерматит.
Термином обозначают склонную к рецидивам болезнь, сопряженную с формированием на кожных покровах очагов воспаления. При таком диагнозе человек вынужден продолжительными курсами использовать средства для купирования воспаления, устранения симптоматики – атопический дерматит принадлежит к числу неизлечимых патологий. На любом этапе важна гигиена и правильный уход – кожа требует регулярного увлажнения, смягчения посредством эмолиентов. Пока не удалось выявить особенности эффективности таких средств, но считается, что они не могут купировать воспалительную активность.
Несомненно, эффективными при атопическим дерматите считаются гормональные противовоспалительные средства, но таковые с высокой долей вероятности вызывают побочные эффекты. В некоторых случаях результативность развивается слишком медленно. Отмена глюкокортикостероидов часто сопровождается резким ухудшением состояния пациентов. Эти проблемы вынуждают ученых искать новые пути борьбы с заболеванием, и именно таким подходом стали применяемые в наши дни ингибиторы кальциневрина для наружной терапии атопического дерматита.
Тонкости вопроса
Иммуносупрессивные препараты назначают, когда атопический дерматит развивается в тяжелой форме, протекает упорно. Используют циклоспорин, метотрексат, азатиоприн. Классический вариант – препараты с циклоспорином полипептидной природы. Активное вещество впервые было получено из специфических грибков. Наблюдения показали, что использование циклоспорина помогает замедлить дегрануляцию клеточных тучных кожных структур, генерирование лейкотриенов. Вещество угнетает производство цитокинов, активность Т-лимфоцитов, не влияя на аллергический ответ организма. Вместе с тем применение мазей результативно облегчает зуд.
Тяжело протекающий атопический дерматит может иметь связь с веществами, вырабатываемыми золотистым стафилококком. Использование циклоспорина помогает ослабить клинические проявления заболевания, снизить концентрацию бактерий на кожных покровах. В исследовании участвовали пациенты несовершеннолетнего возраста. До начала использования угнетающих иммунитет препаратов следует, как утверждают некоторые исследователи, пройти курс лечения антибиотиками.
Официально и надежно
Почти два десятилетия назад английскими учеными было составлено соглашение, регламентирующее использование циклоспорина на фоне атопического дерматита. Особенное внимание уделено статусу резервного. Используют циклоспорин только при тяжелом течении болезни и неэффективности стандартного курса. Повышенный уровень токсичности обязывает контролировать состояние больного, проверять ренальную функцию, показатели давления. Запрещено использовать циклоспорин для лечения дерматита при печеночных, почечных нарушениях, острых инфекционных патологиях.
Могут назначить не только мазь, но и перорально используемый раствор. Сперва дозу рассчитывают как 5 мг/кг, делят на два приема, затем сокращают вдвое. Длительность терапевтического курса варьируется от полутора до нескольких месяцев.
Употребление циклоспорина сопровождается ослаблением зуда и устранением гиперемии кожных покровов. Такие эффекты можно видеть уже в первые несколько суток лекарственной программы. Пониженная дозировка угнетающих иммунную систему медикаментов дает временное облегчение симптоматики дерматита, но приблизительно каждый второй пациент к концу второй недели после завершения курса вновь жалуется на усиливающиеся проявления болезни. В среднем лишь у каждого шестого хорошее состояние сохраняется до года. Специализированное исследование случайно отобранных больных, организованное в недавнем прошлом, показало, что использование циклоспорина не влияет на качество жизни людей, больных атопическим дерматитом.
Источник
