Вирус герпеса ассоциированный с саркомой капоши

Саркома Капоши-ассоциированный вирус герпес ( KSHV ) является девятым известным человеческим вирусом герпеса ; его официальное название в соответствии с Международным комитетом по таксономии вирусов (ICTV) является HHV-8 . Как и в других герпесвирусах, его неофициальное название (KSHV) используется взаимозаменяемо с его более официальным названием ICTV. Этот вирус вызывает саркому Капоши , рак часто встречающийся в борьбе со СПИДом пациентов, а также первичную лимфому выпот , болезнь ВГЧ-8-ассоциированный многоцентровое Кастельмана и синдром KSHV воспалительных цитокинов . Это один из семи известных в настоящее время вирусов человека от рака, или онковирусов .

история

В 1872 году Мориц Капоши описал опухоль кровеносных сосудов (первоначально под названием «идиопатическая кратным пигментированной саркомы кожи») , который с тех пор eponymously под названием саркома Капоши (KS). KS был первым считается редкой опухолью еврейского и средиземноморского населения до тех пор, пока позже решил быть чрезвычайно распространены по всему югу от Сахары африканского населения. Это привело к первым предложениям в 1950 — х годах , что эта опухоль может быть вызвана вирусом. С наступлением СПИДа эпидемии в начале 1980 — х, был внезапный всплеск KS влияя в первую очередь больных гомосексуалистов и бисексуалов СПИДом, до 50% зарегистрированных больных СПИДом , имеющих эту опухоль-необыкновенную скорость предрасположенности рака. Тщательный анализ эпидемиологических данных по Валери Берал, Томас Петерманом и Гарольд Яффе, во главе этих исследователей предположить , что КС вызвана неизвестным передаваемыми половым путем вирус , который редко вызывает опухоли , если хозяин не станет иммуносупрессии , как СПИД.

Еще в 1984 году ученые сообщили о наблюдении герпетической-подобных структур в KS опухолей исследованных под электронным микроскопом . Ученые искали агент , вызывающий КС, и более 20 агентов были предложены в качестве возможной причины, в том числе цитомегаловируса и ВИЧ сам. Возбудитель был в конечном счете идентифицирован в 1994 году Юань Чан и Патрик С. Мур , жена и муж команды в Колумбийском университете , через выделения фрагментов ДНК из герпесвирусов , найденного в опухоли К.С. в больного СПИДом. Чанг и Мур использовал изобразительный анализ разностей или RDA, чтобы найти KSHV путем сравнения опухолевой ткани К.С. от больного СПИДом к его собственной непораженной ткани. Идея этого эксперимента заключалась в том , что если вирус вызывает КС, геномная ДНК в двух образцах должна быть точно одинаковой для ДНК , принадлежащей к вирусу , за исключением. В своем первоначальном эксперименте RDA, они выделили два небольших фрагментов ДНК , которые составляют менее 1% от фактического вирусного генома. Эти фрагменты были сходны (но по- прежнему отличны от) известные herpevirus последовательности, что указывает на наличие нового вируса. Исходя из этих фрагментов, эта исследовательская группа была тогда в состоянии секвенирования всего генома вируса менее чем через два года.

Открытие этого герпесвирусов вызвало значительные споры и научные в борющиеся пока достаточных данных не были собраны , чтобы показать , что на самом деле KSHV был возбудителем саркомы Капоши. Вирус теперь стало известно , широко распространенная инфекция людей , живущих в странах Африки к югу от Сахары; промежуточные уровни инфекции происходят в средиземноморских народов ( в том числе Израиля, Саудовской Аравии, Италии и Греции) и низкие уровни инфекции встречаются в большинстве северных европейских и североамериканских популяций. Гей и би-сексуальные мужчины более восприимчивы к инфекции (через еще неизвестные пути передачи инфекции полового пути) , в то время как вирус передается через несексуальные маршруты в развивающихся странах.

вирусология

KSHV является вирусом герпеса , а также большой двухцепочечной ДНК вирус с белком покрытием , что пакеты его нуклеиновые кислоты, называется капсид , который затем окружен аморфная белковой слой называется тегументом , и , наконец , заключен в липидной оболочке , полученной в часть из клеточной мембраны. KSHV имеет геном , который составляет примерно 165000 оснований нуклеиновых кислот в длину. KSHV является rhadinovirus , род Герпес замечательно , так как он украден многочисленные гены из клеток — хозяев , в том числе и в случае генов , которые кодируют KSHV для дополнения -связывающий белка, IL-6 , Bcl-2 , циклин -D, A G-белком рецептора , интерферон регулирующий фактор и FLICE ингибиторный белок ( FLIP ), а также синтез белки , в том числе ДНК дигидрофолатредуктазы , тимидинкиназ , тимидилат синтетазов , ДНК — полимеразы и многих других. В то время как ни один другой вирус человеческой опухоли не обладает этими же гены, другие вирусы , опухолевые нацелены на те же клеточные пути , иллюстрирующие , что на базовом уровне, все вирусы опухоли по всей видимости, атакуют одни и те же пути клеточного контроля, так называемые супрессоры опухолей путей.

После заражения вирус проникает в лимфоциты через macropinosomes , где он остается в латентном ( «тихой») состояние , выражающее вирусной латентности-ассоциированный ядерный антиген, LANA . Решающее значение для Входа KSHV является EPH рецептора А2 , ч, TSG101 и несколько Integrins , личность которого до сих пор не подтверждена. Вирус существует как круглый кусок ДНК называется эписома и использует механизм клеточной репликации самовоспроизводиться. Вирусный эписома является chromatinized при входе в ядро клетки — хозяина. LANA тросов вирусной ДНК в клеточные хромосомы, ингибирует р53 и белка ретинобластомы и подавляет вирусные гены , необходимые для полного вируса и сборок ( «литической репликации»). Различные сигналы , такие как воспаление может спровоцировать вирус , чтобы войти в литической репликации. Когда происходит литическая репликация, вирусная эписома начинает тиражирование себя в виде линейных молекул ДНК, которые упакованы в вирусные частицы , которые выбрасываются из клетки, чтобы инфицировать новые клетки или которые должны быть передан к новому хозяину. Когда вирус попадет в литические репликации, тысячи вирусных частиц могут быть сделаны из одной клетки, которая обычно приводит к гибели инфицированной клетки.

Вирусный геном состоит из 145 ~ KBase длиной уникальной области, кодирующий все выраженных вирусных генов, которые примыкают ~ 20-30 kbases концевых последовательностей повторов. Каждый блок повтора терминал 801 п.н., имеет 85% содержание G + C и ориентирован в повторяющемся голова к хвосту. Во время задержки, вирусный геном зависит от механизма репликации хозяина и реплицируется , как закрытая , круглая эписома ( «плазмида») с использованием последовательностей внутри концевых повторов в качестве источника репликации. Когда вирус задействуется в репликацию литической, считаются , что вирусный геном реплицируется в виде непрерывной линейной молекулы выходных от эписомы (так называемая модель прокатки круга). Поскольку каждый блок геном реплицируется, его разрезают в пределах области повторов терминала, а затем упакованы в вирусной частицы (вириона). Затем вирус становится окутан с липидной мембраной , как он проходит ядро и цитоплазму , чтобы выйти из клетки. Таким образом, в то время как KSHV геном имеет круглую форму в ядре латентно зараженные клетки, он упакован в инфекционные вирусы как линейная молекула. После того как вирус вновь заражает клетку, липидная мембрана пролил и вириона перемещается в ядро. Вирусный геном высвобождается где recircularizes через плохо понимал процесс , который , как представляется , связана с гомологичной рекомбинацией .

Первичный вирусный белок отвечает за переключение между скрытой и литической репликацией известен как ORF50 репликацией трансактивации Activator (RTA). Когда клетка сигнализации условий активации генерации RTA, он в свою очередь, активирует синтез стереотипного каскада вторичных и третичных вирусных белков, которые в конечном счете делают компоненты вируса капсида, а также ферменты синтеза ДНК, необходимые для репликации генома вируса.

патофизиология

Механизмы , с помощью которых заразились вирусом недостаточно хорошо изучены. Здоровые люди могут быть инфицированы вирусом и не проявляют никаких признаков или симптомов, из — за способности иммунной системы , чтобы держать инфекцию под контролем. Инфекция вызывает особую озабоченность к иммунодефицитом . Больные раком , получающих химиотерапию, больные СПИДом, а также пациентов после трансплантации органов все на высоком риске , показывая признаки инфекции.

Заражение этим вирусом, как полагают, на протяжении всей жизни, но здоровая иммунная система будет держать вирус под контролем. Многие люди, инфицированные KSHV никогда не показывают каких-либо симптомов. саркома Капоши возникает, когда кто-то, кто был инфицирован KSHV становится ослабленным иммунитетом вследствие СПИДа, медицинской помощи, или очень редко старения.

KSHV является известным возбудителем четырех заболеваний:

• Саркома Капоши — angioproliferative опухоль , которая может включать в себя кожу (чаще всего), лимфатические узлы, или внутренности,
• Болезнь HHV-8-ассоциированный многоцентровой Каслман — это расстройство лимфопролиферативного ,
• Первичная лимфома выпота — KSHV-ассоциированная агрессивна зрелые моноклональные В-клеточная лимфома,
• KSHV синдром воспалительного цитокина — синдром с MCD-подобные симптомы , но без сопутствующей патологии.

эпидемиология

Серотипа ВГЧ-8 значительно варьируется географически и уровень заболеваемости в северных европейских, Юго — Восточной Азии и стран Карибского бассейна составляют от 2-4%, в странах Средиземноморья , на приблизительно 10%, а в к югу от Сахары африканских стран на приблизительно 40%. В Южной Америке, уровень заболеваемости низкий в целом , но очень высоки среди америндов . Даже в пределах отдельных стран, существенные различия могут наблюдаться в разных регионах, уровень инфицирования около 19,2% в Синьцзяне по сравнению с примерно 9,5% в провинции Хубэй , Китай. Хотя серотипа последовательно показано, увеличивается с возрастом линейным образом, в странах с высоким уровнем инфекции могут увидеть более высокий серораспространенности в младших возрастных группах. Уровень образования показал обратную корреляцию с показателями заражения. Лица , инфицированные ВИЧ-1 или генитальные бородавки , как правило , более вероятно, будут совместно инфицированы ВГЧ-8.

В странах с низким уровнем серотипа, HHV-8 в основном ограничивается СПИДом и КС пациентов. В странах с высокой распространенностью, инфекция часто встречается в детском возрасте, что указывает на вероятную передачу вируса от матери к ребенку . В Замбии обследования, у всех детей с К.С. имели матерей , которые оказались положительными на ВГЧ-8, в то время как не все дети, матери которых были К.С. HHV-8 положительны. В другом замбийском опроса, 13,8% детей были серопозитивными для ВГЧ-8 по возрасту 4. Серопревалентность не было показано , что из — за значительно варьироваться в зависимости от пола или семейного положения.

эволюция

Последний общий предок этого вируса в Средиземноморье, Иране и Синьцзян, Китай, по оценкам, развивались 29,872 лет (95% плотность наибольшая вероятность 26,851-32,760 лет) назад. самый последний общий предок для вирусов , выделенных в Синьцзян был 2037 лет (95% плотность наибольшей вероятности 1843-2229 лет) назад. Учитывая исторические связи между Средиземноморьем и Синьцзян во время римского периода , кажется вероятным , что этот вирус был введен в Синьцзян вдоль Шелкового пути . Частота мутаций, по оценкам, 3,44 × 10 -6 замен на сайт в год (95% плотность наибольшей вероятности 2,26 × 10-6 до 4,71 × 10 -6 ). Тем не менее, глобальное распределение различных генотипов KSHV и потенциальный путь передачи требуются дополнительные исследования.

профилактика

Поскольку лица , инфицированные KSHV будут бессимптомно дать вирус, осторожность следует использовать при половых партнеров в том , незащищенный секс и деятельности , где слюна может быть общим во время сексуальной активности. Консервативный совет использовать презервативы при необходимости и избежать глубоких целовался с партнерами KSHV и ВИЧ — инфекцией или статус которых неизвестно. Анализы крови для выявления антител к вирусу существовать.

лечение

Саркома Капоши, как правило, локализуется опухоль , которая может быть обработана либо хирургическим путем или локального облучения. Химиотерапия с лекарственными средствами , такими как липосомальных антрациклинов или паклитаксела может быть использовано, в частности , для инвазивных заболеваний. Противовирусные препараты, такие как ганцикловир , которые нацелены на репликацию герпесвирусов , такие как KSHV были успешно использованы для предотвращения развития саркомы Капоши, хотя после того , как опухоль развивается эти препараты имеют мало или вообще не использовать. Для пациентов с СПИД-KS, наиболее эффективная терапия является высокоактивной антиретровирусной терапии для снижения ВИЧ — инфекции. Больных СПИДом , получающих адекватное лечение анти-ВИЧ может иметь до сокращения саркомы Капоши встречаемости на 90%.

гены KSHV

KSHV кодирует ~ 90 генов и множественный некодирующий РНК, такие как микроРНК. Гены «ORF» названы на основе позиции генома гомологичных генов в первых rhadinovirus описанного, герпесвирусы Saimiri. Гены «K» являются уникальными для KSHV, некоторые гены KSHV обладают хорошо изученными функциями, в то время как другие остаются охарактеризованными.

ORF2 — дигидрофолатредуктазы

Orf8 — дв — конверт гликопротеин участвует в проникновении вируса в клетку

ORF9 — Pol8 — ДНК — полимеразы , необходимые для репликации вирусной ДНК

Orf10 — регулирует экспорт РНК и ответы на тип I интерферонов

ORF16 — v Bcl2

ORF18, ORF24, ORF30, orf31, ORF34, ORF66 — вирусные факторы транскрипции, необходимые для экспрессии поздних генов

ORF21 — ВТК — тимидинкиназы

Orf22 — Gh — конверт гликопротеин участвует в проникновении вируса в клетку

ORF23 — охарактеризованных

ORF25, orf26 и ORF65 — капсида белки

ORF33 — участвует в формировании вирусной частицы

ORF34 — неясно, функция

ORF35 — неясна функция, мутант не выражает ранние вирусные гены

ORF36 — VPK — вирусные протеинкиназы с несколькими ролями в цикле репликации

ORF37 — НОСКИ — двойная функция белки — ДНКазы активность , необходимая для упаковки генома и РНКазы активности регулирует экспрессию генов хозяина

ORF38 — участвует в формировании вирусной частицы

ORF39 — Gm — конверт гликопротеин

ORF40 и ORF41 — хеликаз и праймаз — репликация ДНК

ORF42 — охарактеризованных

ORF45 — тегумент белок, взаимодействует с p90 рибосомальной S6 киназы (RSKs) для модуляции ERK / RSK МАРК сигнальный путь

ORF47 — Gl — конверт гликопротеин участвует в проникновении вируса в клетку

ORF49 — может потребоваться для экспрессии вирусных генов

ORF50 — РОТ, репликация и активатор транскрипции — основной фактор транскрипции вождения литического KSHV реактивация

ORF52 — KicGAS — тегумент белок , необходимый для формирования вирионов и ингибирование CGAS

ORF53 — гН — гликопротеин оболочки

ORF55 — охарактеризованных

ORF57 — MTA — регулирует стабильность РНК, экспорт и трансляцию вирусных генов

ORF59 — ПФ-8 — полимераза фактор процессивности, принадлежность субъединица вирусной ДНК-полимераза

ORF67 и ORF69 — ядерный выход

ORF70 — тимидилатсинтазы

ORF72 — v циклин

ORF73 — LANA , латентный ассоциированный ядерный антиген привязи геном хромосомы во время задержки, а также регулирует экспрессию генов хозяина. Цитоплазматический форма LANA может ингибировать активацию иммунных реакций.

ORF74 — vGPCR

ORF75 — FGARAT

ПАН, полиаленилированная ядерная РНК — некодирующий линейный и круговой РНК

микроРНК (mirKs) — вирусный микроРНК , выраженный во время задержки , чтобы регулировать пролиферацию и гибель клеток

K1 — участвует в онкогенеза

К3 и К5 — убиквитин E3 лигазы — регулировать презентацию антигена

K4 — vCCL2 — хемокин

K4.1 — vCCL3 — хемокин

K8 — транскрипционный репрессор — модулирует хроматина

K8.1 — конверт гликопротеин

K9 — v IRF 1, вирусный интерферон регуляторный фактор 1

К10 — v МАФ 4. Круговой РНК ( circRNA ) также генерируется из этого локуса .

K10.5 — vIRF3 / Lana2 — экспрессируется во время задержки в В — клетках

K11 — v IRF 2

K12 — kaposin

K13 — v FLIP

Смотрите также

• Онковирус (вирус рака)
• 22 -я Международная семинар по Капоши саркомы герпеса (KSHV) и соответствующих агентов , 30 июня — 3 июля 2019 года, Нью — Йорк, США

Рекомендации

дальнейшее чтение

• Edelman DC (2005). «Человеческий вирус герпеса 8 — Роман патогеном человека» . Вирусологии Journal . 2 : 78. DOI : 10,1186 / 1743-422X-2-78 . PMC  1243244 . PMID  16138925 .

внешняя ссылка

• Человек Герпесвирусный-8: Связанные ресурсы ВИЧ InSite
• KSHV ежегодный семинар двадцать второй международный семинар по Капоши саркомы герпеса (KSHV) и соответствующих агентов, 30 июня — 3 июля 2019 года, Нью — Йорк, США